Hinweis: Die ursprünglichen, sehr ausführlichen Erklärungen und Übersetzungen mit Fachbegriffen sind weiterhin unter  klinefelter_behandlung als PDF abrufbar und richten sich an Wissenschaftler, Ärzte, Journalisten und all jene, die sich tiefergehend mit dem Thema beschäftigen wollen.

Fruchtbarkeit

Entwicklung der Testosteronwerte mit der Geburt

Bereits als Fötus beginnt der Verlust der Keimzellen, was zu kleinen, festen Hoden (meist < 3 ml Volumen) und Azoospermie (keine oder nur sehr wenige, lebende Spermien) im Erwachsenenalter führt. Manche Buben zeigen Anzeichen eines Testosteronmangels vor der Geburt, z.B. einen kleinen Penis oder fehlende Hoden. Auch in der Mini-Pubertät (die ersten drei Lebensmonate), wenn die Hormonwerte kurzzeitig die Werte des Erwachsenenalters erreichen, kann ein Mangel vorliegen – allerdings existieren hier widersprüchliche Werte mit niedrigen, hochnormalen oder leicht unterdurchschnittlichen Testosteronwerten. Testosteronspritzen können die Mini-Pubertät nachsimulieren oder währenddessen normal ablaufen lassen – diese Praxis scheint in den USA verbreiteter als in Europa.⁴

Zu Beginn der Pubertät wachsen die Hoden ein wenig, aber schrumpfen nachfolgend, während FSH und LH gleichzeitig kräftig zu steigen beginnen. Viele Erwachsene mit Klinefelter-Syndrom haben normale Testosteronwerte, andere haben sehr niedrige oder fast normale Werte.⁴

Wege der Fruchtbarkeit

• etwa 92 % der Männer mit Klinefelter-Syndrom sind unfruchtbar
• die Fruchtbarkeit ist wahrscheinlicher, wenn die Mosaikform 46,XY/47,XXY vorliegt
• bei TESE (testicular sperm extraction): ca. 42 % Spermiengewinnung; bei microdissecting TESE: 57 % (allerdings Erfolg der Vaterschaft nicht dokumentiert)
• Wenn Spermatozyten im Ejakulat vorhanden sind, kann ICSI (microinsimination) zur Vaterschaft verhelfen.
• Risiko, dass Männer mit XXY-Chromosom ebenfalls Kinder mit mehrzähligen Chromosomen zeugen, hat sich bisher nicht bestätigt

Kinderwunsch und Testosteronbehandlung

Um zu verhindern, dass die Behandlung lebensfähige Spermien vernichtet, werden in den USA Aromatase-Inhibitoren angeboten (zum zu verhindern, dass Testosteron in Östrogen umgewandelt wird), ebenso menschliche Choriogonadotropin (hCG) oder Clomiphene. Offizielle Studien gibt es dazu aber noch nicht, und flächendeckend im Einsatz sind diese Medikamente auch nicht.⁴

Die Spermienproduktion nimmt allgemein nach der Pubertät ab.

Die Testosteronbehandlung (ohne Aromatase-Hemmer) sollte für mindestens 3-6 Monate unterbrochen werden, damit sich die verbleibende Spermienbildung erholen kann.⁶

Im Hinblick auf die kognitiven Fähigkeiten eines Jugendlichen, die mit einer Testosteronbehandlung verbessert werden könnten (z.B. Aufmerksamkeit), warnt etwa WISTOBA ET AL (2013) davor, die wenigen verbleibenden Keimzellen abzutöten und damit frühzeitig die letzte Hoffnung auf eine Vaterschaft zu beenden.⁸

Das Einfrieren von Spermien (Kryokonservierung) wird meist nicht von den Kassen übernommen bzw. höchstens teilfinanziert, wenn ein Ehepartner vorhanden ist und Kinderwunsch besteht (siehe z.B. österr. Regelung).

Gene, Körper und Testosteronmangel

Dieser Abschnitt stammt großteils aus Host et al. (2014)⁴

• schon vor der Pubertät vorhanden: veränderter Körperbau mit erhöhtem Körperfett und verringerter Muskelmasse
• verringerte Muskelkraft in Oberarmen und Oberschenkeln
• keine Langzeitstudien bekannt, die das Fett/Muskel-Verhältnis bei XXY signifikant ändern

Folgeerkrankungen durch den Hormonmangel und Fett/Muskel-Verteilung:

Diabetes

• erhöhtes Risiko für Diabetes und Metabolisches Syndrom
• rund 1/3 leidet unter Insulinresistenz
• bereits vor der Pubertät erhöhte LDL-Cholesterolwerte
• Zusammenhang zwischen Fettleibigkeit und Diabetes wahrscheinlicher als mit Testosteronmangel selbst
• Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessert Testosteron die Insulinsensitivität, aber vorwiegend bei fettleibigen und nicht bei schlanken Patienten
• Die Testosterontherapie könnte indirekt Auswirkungen auf das Diabetesrisiko haben, weil Körperbau und Fitness günstig beeinflusst werden.

Osteoporose

• Testosteronmangel bei Männern und Frauen als Ursache für niedrige Knochendichte und Osteoporose bekannt.
• Testosteron und Östrogen fundamental für Aufbau und Aufrechterhaltung der Knochenmasse
• Während der Pubertät: Hormone trage zur periostalen (äußere) Knochenbildung bei (höchste Knochendichte in den frühen 20er Jahren)
• Im Erwachsenenalter: Testosteron hält die trabekuläre (innere) Knochen aufrecht
• beim Klinefelter-Syndrom: Knochendichte nimmt bei allen untersuchten Stellen (Wirbelsäule, Hüfte, Unterarme) ab
• über 40 % der Studienteilnehmer haben eine Osteoporose oder Osteopenie (Vorstufe zur Osteoporose)
• Knochendichte nimmt erst nach der Pubertät ab, erhöhtes Risiko von Knochenbrüchen und Folgeerkrankungen
• Rolle des Testosteronmangels unklar, aber: Hormontherapie kombiniert mit 25(OH)-Vitamin D wirkt sich positiv auf Knochendichte aus.
• Rolle des Östrogens noch nicht untersucht: normale/erhöhte Werte könnten gegen weitreichenden Knochenverlust schützen

Wachstumsfugen

XXY-Männer sind häufig größer als die anderen Familienmitglieder und neigen zu anderen Körperproportionen mit langen Beinen und Armen (nicht notwendigerweise Hochwuchs!). Das Längenwachstum wird durch ein Wachstumshormon gesteuert, das bis zum Ende der Pubertät ausgeschüttet wird. Es wirkt zusammen mit Testosteron und Östrogen und sorgt zu Beginn der Pubertät für einen Wachstumsschub. Mit der Abnahme des Hormonspiegels des Wachstumshormons wird der Prozess verlangsamt und dann schließen sich die Wachstumsfugen. Beim Klinefelter-Syndrom sorgt der verringerte Testosteronanstieg für eine Fortsetzung des Längenwachstums.¹²

Testosterontherapie

Positive Effekt der Testosterontherapie

Nachdem es sich bei XXY um ein Spektrum handelt, wirkt die Testosterontherapie nicht bei jedem gleich und die Ergebnisse aus Langzeitstudien sind bisher widersprüchlich.

• Tendenziell positiv beeinflusst werden Energie und Ausdauer und damit auch die sportliche Fitness
• Bessere Fitness und häufigere Bewegung verringern das Risiko an Diabetes zu erkranken
• Die Muskelmasse bleibt aufrecht und wirkt sich positiv auf die Knochendichte aus, besonders zusammen mit Vitamin D-Präparaten
• Wenn Testosteron ab der frühen Pubertät gegeben wird, können sich die Wachstumsfugen rechtzeitig schließen
• Verhalten, Energie, Wohlbefinden, Lernkapazität und Wortfindung zeigen Verbesserungen unter Testosteronbehandlung
• Bei der kognitiven Leistung wurde bei Buben und Männern mit und ohne Substitution keine Veränderung festgestellt.

Unglücklicherweise verwendeten alle Studien ein Querschnittsdesign („Momentaufnahme“).⁴

Negative Effekte der Testosterontherapie

• keine einheitliche Richtlinie zur Behandlung ( = mangelnde Transparenz)
• Testosterondosis zu niedrig oder zu hoch
• Selbsttherapie ohne Kontrolle durch Spezialisten
• offenbar zu wenige Endokrinologen, Urologen sind keine Hormonspezialisten
• klinisch relevante Blutwerte nicht regelmäßig kontrolliert
• Genderprobleme übersehen
• Keine Langzeitstudien bei XXY, was evtl. steigendes Risiko für Prostatakrebs betrifft.¹⁴
  
• Bei Hypogonadismus allgemein kein erhöhtes Risiko.¹⁶
• Verstärkte Umwandlung von Testosteron in Östrogen (Aromatase) mit Beginn der Therapie, was die Brustentwicklung (Gynäkomastie) verstärken kann (Einsatz von Aromatase-Hemmern ist hierzulande umstritten).¹⁵

Eine Übersichtsstudie von GROTH ET AL (2013) empfiehlt selbst Männern mit normalen Testosteronwerten eine Substitution, um LH zu erniedrigen.³

Depressionen

Ein Zusammenhang zwischen Testosteronmangel und Depressionen haben zahlreiche Studien nachgewiesen, je nach Studie schwanken die Zahlen bei XXY zwischen 25 und 70 %, damit einhergehend auch eine erhöhte Suizidrate.²

Indirekte Ursachen für Depressionen:

• verringerte Libido, Antriebslosigkeit, Stimmungsschwankungen und Müdigkeit
• verringertes Selbstwertgefühl, Unsicherheit über das eigene Geschlecht
• unerfüllter Kinderwunsch (besonders bei spätdiagnostizierten Männern, die mit der Partnerin Kinder wollen und noch keine alternativen Möglichkeiten in Betracht zogen
• Umgang mit Problemen: statt die Ursache zu beseitigen, werden oft Kompensationshandlungen (z.B. Substanzmissbrauch) begangen
• Symptome von ADHS und Autismus, dabei vor allem Schwierigkeiten in der Kommunikation und Interaktion mit anderen

Eine Langzeitstudie über 4 Jahre Testosteronbehandlung zeigte bei 77 % der 30 Teilnehmer positive Effekte, allerdings wurde die Studie nicht mit Placebos kontrolliert.⁵

Selbsthilfegruppen und -vereine empfehlen generell auch Unterstützung durch Psychotherapeuten und Psychiater zu suchen, auch Ergotherapie wird oft genannt, etwa bei motorischen Schwächen und Verbesserung der Körperwahrnehmung.

Geschlechteridentität

Zumindest theoretisch besteht ein Unterschied zwischen Intersexualität und Gender.

Intersexualität wird diagnostiziert, wenn die Genitalien zweideutig sind, wenn vor der Geburt ein Hormonungleichgewicht existierte oder wenn sowohl Ovarial- als auch Hodengewebe vorhanden ist.¹³ Umfragen in XXY-Selbsthilfegruppen zeigen, dass von der Größenordnung her etwa 10 % intersexuell sind. Weitere 10 % sind weiblich, hier handelt es sich mitunter um ein zusätzliches Y-Chromosom, nicht um ein zusätzliches X-Chromosom. Während sich eine klare Zweidrittelmehrheit als männlich identifiziert, bleibt ein Rest, der unsicher ist, welchem Geschlecht er angehört.

Zwar besitzen die meisten Männer eindeutige Genitalien, aber neigen zu einem weiblichen Körperbau, auch innere Werte, Gefühle, Empfindungen werden eher als weiblich beschreiben. Behandelnde Ärzte gehen mitunter davon aus, der Mann mit Klinefelter-Syndrom suche die Therapie, um männlicher zu werden, aber vielleicht gefällt sich der Mann mit seiner femininen Art und hat keine Selbstzweifel ob seiner Genderidentität.

Innenansicht des Betroffenen versus Außenansicht der gesellschaftlichen Norm.

Im Idealfall klären die Ärzte oder Genetiker den Menschen mit Klinefelter-Syndrom zuvor genau darüber auf, ob Intersexualität vorliegt und wie er selbst sein Geschlecht identifiziert.

Denn in gewisser Weise handelt es sich durchaus um eine Geschlechteranpassung, wenn Testosteron zu mehr Muskelmasse, stärkerem Bartwuchs und aggressiverem Verhalten führt.

Wirksamkeit der Therapie

• Absolutwerte vor Behandlung: Testosteron hat eine logarithmische Wirkung: im niedrigen Bereich sind die Änderungen stärker als im hohen Normalbereich.
• Bei 47, XXY-Männern ist tendenziell das längere, schwächere Allel aktiv, was zu Längenwachstum, Gynäkomastie, geringerem Prostatawachstum, höheren FSH und LH-Werten und verringerten Hämaglobinkonzentrationen führt.
• Mit zunehmender Länge des CAG-Repeat schwächt sich die Testosteronwirkung ab¹⁰, neuere Studien zeigen aber widersprüchliche Ergebnisse über die Wirksamkeit.⁴

Möglichkeiten der Testosteronbehandlung

Spritzen:

1000 mg alle 9-16 Wochen: Risiko von Lungenembolien, anaphylaktischer Reaktionen)
250 mg alle 2-4 Wochen: Risiko von symptomatisch hohen/niedrigen Serumswerten

Gel:

50 mg /Tag: Gefahr zufälliger Übertragung auf andere (gefährlich für Kinder und Frauen)

weitere Möglichkeiten: Haut- und Hodenpflaster, Pellets (Implantate), in der Wange haftend sowie orale Einnahme von Kapseln

Vor- und Nachteile der Anwendung von Gel und Spritzen

Der Testosteronspiegel steigt bei der intramuskulären Spritze in den ersten Tagen rasch an und fällt dann zunächst stark, und im weiteren Verlauf langsam ab, während Gel einen relativ konstanten Spiegel über mehrere Wochen aufrechterhält. Gel muss dafür täglich aufgetragen werden, während Spritzen nur alle paar Wochen oder Monate notwendig sind. Für welche Behandlung man sich entscheidet, hängt wohl auch von den Lebensumständen ab, ob man einen regelmäßigen Biorhythmus (z.B. keinen Schichtdienst) hat, usw.

Kontrolle

Die Autoren Host et al. (2014) schlagen vor, dass die Behandlung anhand klinischer Effekte überwacht werden soll⁴:

• Libido
• Ejakulatvolumen
• Körperhaarwachstum
• Muskelmasse
• Energielevel

Weiters müssen Blutserumtestosteron und LH überwacht werden.

Nebenwirkungen können auftreten, z.B. erhöhtes Hämaglobin, Schlafapnoe oder Akne, und Anzeichen für zu hohes oder zu niedriges Testosteron sollten überwacht werden. Kinder und Heranwachsen sollten vorsichtige Behandlung erhalten, mit langsamer Dosissteigerung, um eine normale Pubertät zu imitieren.

Wert des Lebens

Gerade im Licht der Pränataldiagnostik sollte man eines bedenken:

In Dänemark werden leider rund 70 % der Kinder mit Klinefelter-Syndrom abgetrieben¹, in anderen Ländern dürften die Zahlen kaum niedriger sein.

Das muss alles nicht sein.

Mit …

• bessere Fortbildung der behandelnden Ärzte
• mehr Aufklärung von schwangeren Müttern bzw. werdenden Eltern
• mehr Unterstützung durch das Umfeld, Selbsthilfegruppen und staatliche Versorgung

lässt sich auch als Mensch mit zusätzlichem X-Chromosom ein ganz normales Leben führen.

Bemisst sich außerdem der Wert des Lebens nur an Defiziten? Über Männer mit zusätzlichem X-Chromosom sind eine Reihe von Stärken bekannt, mit denen wir die Welt bereichern. Das sollte bei der Beurteilung, ob ein XXY-Mensch ein Lebensrecht hat, nicht zu kurz kommen.

Literatur

Quellen:

1 Bojesen et al., Prenatal and Postnatal Prevalence of Klinefelter syndrome: A National Registry Study,The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88 (2), February 2003

2 Bruining H. et al., Psychiatric Characteristics in a self-selected sample of boys with Klinefelter Syndrome, Pediatrics, 2009, 123, e865

3 Groth et al., Klinefelter Syndrome – A clinical update, J. Clin. Endocrinol Metab, January 2013, 98 (1) :20-30

4 Host C. et al, The role of hypogonadism in Klinefelter Syndrome, Asian J Androl. Mar-Apr 2014; 16(2): 185–191

5 Nielsen J, Pelsen B, Sorensen K. Follow-up of 30 Klinefelter males treated with testosterone. Clin Genet. 1988; 33:262–269.

6 Nieschlag E., Klinefelter Syndrome, Dtsch Arztebl Int. ,May 2013, 110 (20): 347-353

7 Van Rijn et al., Social attentation, Affective Arousal and Empathy in Men with Klinefelter Syndrome (47,XXY): Evidence from Eyetracking and Skin conductance, PLoS One, 2014, 9 (1): e84721

8 Wistoba et al., 2013, Mouse Models for the Exploration of Klinefelter’s syndrome, 759-780, (Sammelbann von P.M. Conn)

9 Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:4335–4343.

10 Zitzmann M., Androgenwirkung bei Hypogonadismus und Klinefelter-Syndrom: Epigenetische und pharmakogenetische Aspekte.

11 http://www.klinefelter.ch/files/Psychische-Aspekte-des-KS.pdf

12 http://www.medizinfo.de/becken/anatomie/wachstumsfugen.shtml

13 http://www.isna.org/faq/what_is_intersex

14 Klotz L., Testosterone therapy and prostate cancer-safety concerns are well founded., Nat Rev Urol, Jan 2015, 12 (1): 48-54

15 http://www.netdoktor.de/krankheiten/gynaekomastie/

16 26. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Andrologie (DGA) e.V. – 18.-20.September 2014, Gießen (Abstract) – P39: Inzidenz von Prostata-Karzinom (PCa) bei 340 hypogonadalen Männern unter Langzeitbehandlung mit Testosteron-Undecanoat-Injektionen (TU) bis zu 7 Jahren – Beobachtungsdaten einer Register-Studie