Verringerte Knochendichte bei XXY schon vor der Pubertät

KS children and adolescents exhibited impaired bone mineral status and metabolism with higher PTH levels and a significant reduction of 25-OH-D and bone formation markers. Interestingly, this impairment was already evident in prepubertal KS patients.

Quelle: Stagi et al. (2016)

Kinder und Jugendliche mit Klinefelter-Syndrom weisen schon vor der Pubertät eine verringerte Knochendichte, deutlichen Vitamin-D-Mangel und einen Stoffwechsel mit höheren PTH-Werten (parathyroid hormone, auf Deutsch Parathormon genannt) auf. Das Parathormon erhöht die Calcium-Konzentration im Blutplasma, erhöhte PTH-Werte deuten auf eine Verminderung der Calcium-Konzentration hin.

Gemäß den Autoren (siehe Abschnitt Diskussion) reicht daher eine Substitution ausschließlich mit Testosteron nicht aus, um die Knochendichte zu erhöhen. Mit verringerter Knochendichte ist das Risiko langfristig erhöht an Osteopenie bzw. Osteoporose zu erkranken.

Leider besteht bei den zuständigen Ärzten immer noch ein hoher Aufklärungsbedarf, dass es mit Testosteronzugabe alleine nicht getan ist, und Kontrollen bereits viel früher begonnen werden sollten. Falls es was nützt, kann man seinen zuständigen Arzt ja auf den verlinkten Artikel hinweisen.

In der Radiosendung des Österreichischen Rundfunks Ö1, Dimensionen – Welt der Wissenschaft, 25.7.16, 19.05, wurde der Nutzen von Vitamin D thematisiert. Vitamin D kommt großteils von der Sonneneinstrahlung auf die Haut (vom Körper synthetisiert) und nur in wenigen Lebensmitteln in ausreichender Menge vor (Lebertran z.b.). Es spielt auch für Nerven, Immunsystem eine Rolle und fördert mitunter den Schutz vor Diabetes.

Advertisements

Wichtige Informationen zur Hormontherapie

Dies ist wieder eine sinngemäße Übersetzung eines Texts von James Moore, AXYS.
*
Hormontherapie muss individuell abgestimmt werden. Man sollte sich vor Beginn der Therapie ausreichend mit den Auswirkungen der Therapie befassen, wie die Maskulinizierung des Körpers. Falls man Zweifel hat, sollte man einen kompetenten und erfahrenen Psychologen, der sich mit Genderfragen auskennt, zu Rate ziehen.
Sehr wichtig:

Die größten Vorteile der Testosteron (oder Östrogen-) Therapie werden großteils während der Pubertät erzielt:

  1. Knochendichte
  2. Muskelmasse
  3. Fettverteilung
  4. Begrenzter Hochwuchs (schließende Wachstumsfugen)
  5. Begrenzte/Verhinderte Gynäkomastie und damit verbunden erhöhtes Risiko für männlichen Brustkrebs
  6. Verringerung weiterer Spätfolgen
  7. Allgemeine Vermännlichung (für jene, die männlich sind), inklusive Körperbehaarung, tiefere Stimme, Adamsapfel, usw.
  8. Allgemeine Verbesserungen der emotionalen Stabilität und Klarheit der Gedanken (und Beendigung dessen, was als eine Art wiederkehrende PMS betrachtet werden könnte). Das führt in weiterer Folge zu verbesserten Schulleistungen, sozialen Beziehungen und generellem Erfolg in der Entwicklung.

Nach der Pubertät sind VIELE dieser Vorteile für immer verloren. Zwar ist die Testosteronersatztherapie selbst bei späterem Beginn im Leben hilfreich, dennoch ist jenen mit einer Diagnose während oder vor der Pubertät dringend eine Therapie anzuraten. Falls die Testosterontherapie für den Einzelnen keine gute Option darstellen sollte, müssen entsprechende Alternativen in Betracht gezogen werden.

Testosterontherapie ist KEIN Allheilmittel, aber auf Symptome und Begleiterscheinungen verbunden mit Hypogonadismus zugeschnitten, die auch bei XXY, XXYY und weiteren Varianten auftreten. Interessanterweise werden viele gesundheitlichen Vorteile der Testosterontherapie erzielt, wenn der Körper Testosteron in Östradiol umwandelt. Deshalb ist in vielen Fällen die Östrogentherapie ein geeigneter Ersatz für Individuen, die nicht männlich sind. Wie bei jeder Hormontherapie zeigen sowohl Testosteron- als auch Östrogentherapie ihre eigenen Risiken.

***

Manche Krebsarten sind etwas häufiger bei X- und Y-Chromosomenvariationen. Bei XXY sind Lymphknotenerkrankungen etwas häufiger, ebenso wie Herzkreislauferkrankungen. Die Lebenserwartung für XXY ist etwa zwei Jahre geringer als normal. Über eine größere Häufigkeit von Knochenkrebs oder Tumoren ist nichts bekannt.

Knochenerkrankungen, die mit XXY zusammenhängen, könnten „weibliche“ Knochenerkrankungen genannt werden. Osteoporose und Osteopenie treten im späteren Lebensabschnitt eines XXY häufiger auf, was zumindest teilweise an unbehandeltem Hypogonadismus liegen kann.

Ein XXY-Individuum ohne Hormontherapie weist ein signifikantes Ungleichgewicht der Hormone auf, was durch einen Überschuss der Gonadotropine (luteinisierendes Hormon, LH, sowie Follikel-stimulierendes Hormon, FSH) gekennzeichnet ist. Die Gonadotropine schreien regelrecht nach verstärkter Testosteronproduktion, doch können dies die Hoden nicht liefern.

Andere Hormonprobleme wie Schilddrüsenprobleme können signifikante gesundheitliche Probleme verursachen . Hypogonadismus und damit verbundene hormonelle Probleme sollen hier nicht mit Schilddrüsenproblemen gleichgesetzt werden, aber die Parallele hilft zu verstehen, warum ein spät- oder sogar nichtdiagnostizierter XXY ein breites Spektrum körperlicher Beeinträchtigungen entwickeln kann, die mit dem Ungleichgewicht der Hormone zusammenhängen.

Wie gesagt, mir ist keine Korrelation mit Knochentumoren oder Krebsarten bekannt. Aber ich traf viele Individuen, die das Pech hatten, zwei oder mehr nichtverwandte Erkrankungen zu besitzen. Mein häufigstes Beispiel ist ein junger Mann mit 48,XXYY und zystischer Fibrose. Diese hängen in keinster Weise zusammen, aber er hat beides. Möglicherweise fallen gutartige Knochentumore (Osteochondroma) in die gleiche Kategorie.

Der veränderte Hormonzyklus und das Rätsel der X-Inaktivierung

Übersetzung von Auszügen eines 2009 erschienenen Artikels über das Rätsel des zusätzlichen X-Chromosoms:

http://www.science20.com/chrissy039s_column/blog/mystery_extra_x_klinefelter_syndrome_and_its_missing_links

[…]

Kreislauf der Gonadotropine

FSH und LH werden durch die Hypophyse freigesetzt und wandern beide durch den Blutstrom zu den Hoden, wo FSH die Spermienproduktion und LH die Testosteronproduktion anregt. Bei normalen Männern signalisiert das erzeugte Testosteron im Blutstrom (gemeinsam mit einem weiteren Protein namens Inhibin) der Hypophyse, dass FSH und LH richtig arbeiten.  Als Reaktion verringert die Hypophyse die Ausscheidung von FSH und LH, bis die Testosteronwerte unter einen kritischen Punkt sinken. Diese Feedbackschleife ist ein übliches Phänomen der endokrinen Selbstregulierung: Bei normalen Männern ist es die Art der Hoden, der Hypophyse zu signalisieren, dass die Botschaft angekommen ist und sie ihren Job erledigen. Inneres Feedback hält die Testosteronwerte im Kreislauf in einem eng begrenzten Normalbereich – ideal für die sexuelle Funktion und den körperlichen Stoffwechsel.

Beim Klinefelter-Syndrom werden FSH und LH normal erzeugt, aber als Reaktion wird Testosteron ungenügend erzeugt, um normale Hodenfunktionen zu gewährleisten und der Hypophyse eine negative Rückmeldung zu geben. Die Hypophyse erkennt einen niedrigen oder nicht vorhandenen Testosterongehalt im Blut und bombardiert die Hoden im Gegenzug mit FSH und LH – als ein Versuch, die Testostonerwerte anzuheben, aber erfolglos.

Die Samenkanäle der Hoden – wo Spermien und Testosteron erzeugt werden – sind atrophiert und besitzen keine Funktion bei Männern mit Klinefelter-Syndrom. Die Hypophyse, die – weit von den Hoden entfernt – vom Gehirnstamm baumelt und die vergebenen Mühen ignoriert, produziert weiterhin große Mengen FSH und LH. Deshalb  zeigt die klassische Hormonprobe eines erwachsenen Klinefelter-Patienten deutlich erhöhte FSH- und LH-Werte bei verschwindend geringem Testosteron.

Das Rätsel der X-Inaktivierung

Dem ersten Bericht über einen Klinefelter-Patienten im Jahr 1942 ( von Dr. Klinefelter und Kollegen) folgte 17 Jahre später die Entdeckung der genetischen Herkunft des Syndroms. Im normalen menschlichen Genotyp enthält jede Zelle 46 Chromosomen, inklusive beider Geschlechtschromosomen: Entweder XX oder XY. Deshalb ist der normale weibliche Genotyp 46,XX, während der normale männliche 46,XY ist. Die klassische genetische Anomalie bei Klinefelter ist ein zusätzliches X-Chromosom, welche als 47,XXY-Genotyp beschrieben ist (weitere Formen existieren, sind aber viel seltener)

Das zusätzliche Chormosom erscheint als Ergebnis der nicht vorhandenen Trennung während der Meiose: Ein zusätzliches X-Chromosom schleicht sich herein, wo es während dem Prozess der Zellteilung nicht hingehört, wenn väterlicher Samen oder mütterliche Eizellen erzeugt werden. Aufgrund der Verbindung von Samen und Eizelle entsteht ein XXY-Embryo.

Unter genetischen Gesichtspunkten bestimmt das vorhandene Y-Chromosom das männliche Geschlecht. Das Y-Chromosom enthält eine Region namens SRY (sex determining region), welches für die molekularen Signale verschlüsselt, die die Entwicklung der männlichen Keimdrüsen und nachfolgender Testosteronproduktion einleitet, sowie die Entwicklung der innen- und außenliegenden Genitalien. Nachdem sie ein Y-Chromosom besitzen, sind Individuen mit Klinefelter-Syndrom im Genotyp eindeutig männlich. Aber phänotypisch sind die klassischen Erscheinungsformen des männlichen Geschlechts beim Klinefelter-Syndrom verschoben, offenbar durch das vorhandene, zusätzliche X-Chromosom aus dem Gleichgewicht gebracht.

Die Rolle des zusätzlichen X-Chromosoms ist jedoch komplizierter als angenommen:

Das Rätsel für Ärzte und Forscher liegt in einer Feinheit dessen, wie sich Geschlechtschromosomen äußern, X-Inaktivierung genannt. Bei normalen Zellen, die mehr als ein X-Chromosom enthalten (wie bei normalen weiblichen XX-Zellen), ist ein X immer inaktiv. Diese Inaktivierung geschieht frühzeitig bei der embryonalen Entwicklung und hinterlässt nur ein funktioniertes X in jeder Körperzelle. Das verbleibende, inaktivierte X wird „Barr-Körperchen“ genannt, und seine Gene tragen nicht zur Funktion dieser Zelle noch zur Funktion des Menschen bei.

X-Inaktivierung ist dafür bekannt, dass sie in allen Zellen stattfindet, die mehr als ein X-Chromosom enthalten. Das ist für Klinefelter-Forscher bedeutsam, denn es ist ebenso auf die Zellen der XXY-Männer anwendbar. Die Frage bleibt: Was unterscheidet den tatsächlichen Genotyp eines Mannes mit Klinefelter-Syndrom von dem eines normalen Mannes? Nach der X-Inaktivierung in einer XXY-Zelle verbleibt die Anzahl der aktiven Gene bei 46, einschließlich einem X, einem Y und einem inaktiven X – dem Barr-Körperchen.

Eine Teilantwort liegt darin, was über das Barr-Körperchen in normalen weiblichen XX-Zellen bekannt ist: Obwohl das Barr-Körperchen inaktiv genannt wird, gilt die Inaktivierung des zweiten X-Chromosoms nicht vollständig. Eine kleine Zahl seiner Gene bleibt wirksam. Bei XXY-Männer verursacht eines oder mehrerer dieser verbleibenden, aktiven Gene zweifellos die weiblichen, sekundären Geschlechtsmerkmale, atrophierte Kanäle und resultierende Unfruchtbarkeit, aber der exakte molekulare Mechanismus bleibt unbekannt.

[…]

Ein Zitat einer Mutter eines Kindes mit Klinefelter-Syndrom weiter unten im Artikel:

Sie nennt es einfach „XXY“ – „Ich hasse das Wort ‚Syndrom‘ – es klingt danach, als stimmt mit ihm etwas nicht.“

***

Ab wann kommt der Testosteronmangel zum Tragen?

Viele Fachärzte und auch Betroffene in der Klinefelter-Community sind der Meinung, dass auffälliges Verhalten von XXY-Männern ausschließlich auf den Testosteronmangel zurückführbar ist.

Die Medizinische Universität von South Carolina führt folgende Grenzbereiche für Testosteron für 46,XY-Männer an:

Erwachsener (Früh): 9.36-37.1 nmol/L
Frühgeborene: 1.28-6.87 nmol/L
Neugeborene: 2.6-13.9 nmol/L
Kinder, 1 to 5 Monate:  0.03-6.14 nmol/L
Kinder, 6-11 Monate:  0.07-0.24 nmol/L
Kinder, 1 to 5 Jahre:  0.07-0.87 nmol/L
Kinder, 6 to 9 Jahre: 0.10-1.04 nmol/L

Tanner-Stadien:

I:  0.07-0.8 nmol/L
II:  0.17-2.43 nmol/L
III: 0.52-9.72 nmol/L
IV:  3.64-18.91 nmol/L
V:  9.19-27.76 nmol/L

Die Werte stammen dabei von Studien aus dem Jahr 1995 (Kinder und Heranwachsende) bzw. von 2004 (Erwachsene).

Die einzelnen Tanner-Stadien beziehen sich dabei auf die Pubertätsphasen. Insgesamt lässt sich feststellen, dass die Testostonwerte im Kindesalter verschwindend gering sind, und erst im Laufe des III. Stadiums (entspricht ca. 10-14 Jahre) deutlich zunehmen.

Vergleich XXY-XY

Die Abbildung zeigt die Durchschnittswerte von 228 Männer mit Klinefelter-Syndrom und 224 unfruchtbaren Männern mit normalem Karyotyp, blau wäre der Normalbereich (12-30 nmol/L)

Die XXY-Männer bewegen sich zwischen 7 und 15 nmol/L, also teilweise im Normbereich, wobei der Median bei 10 nmol/L liegt. (Quelle: Nieschlag 2013)

Im Vergleich zur obigen Tabelle aus den USA fällt auf, dass der untere Schwellenwert für XY-Erwachsene seit 2004 um 3 nmol/L angehoben wurde. Ob es dafür eine tatsächliche größere medizinische Bandbreite als Ursache gibt oder ob die Pharmakonzerne von der Anhebung der Grenzwerte profitieren, weil dann rascher substitutiert wird, kann ich nicht beurteilen. Der Normbereich ist jedenfalls sehr variabel und wann er von XXY-Männern verlassen wird, ist individuell sehr verschieden.

Vorläufiges Fazit ist jedenfalls, dass sich der Testosteronmangel bei XXY-Männern offenbar frühestens ab dem ca. 10. Lebensjahr bemerkbar macht, je nach Abfall des Testosteronspiegels rutscht er auch erst nach der Pubertät bzw. im jungen Erwachsenenalter unter den Normbereich.

*

Meine Schlussfolgerung als Laie:

Ich kann mir nicht erklären, wie Testosteronmangel bereits im Vorschulalter Auffälligkeiten wie Schüchternheit, Passivität, motorische Defizite und Verzögerung bei der Sprachentwicklung erklären soll, wenn zu diesem Zeitpunkt aufgrund der verschwindend geringen Konzentrationen an Testosteron noch gar kein Mangel besteht bzw. offenbar vernachlässigbar ist.

Bis zu diesem Zeitpunkt  würde ich laienhaft vermuten, dass die Ursache im zusätzlichen X-Chromosom bzw. in dessen verbleibenden, aktiven Genen zu suchen ist. Und je nachdem, wie viele Gene noch aktiv sind, reicht die Ausprägung dann hin zu Entwicklungsstörungen wie ADHS, Autismus, Schizophrenie, usw…. , oder es wurden so viele Gene inaktiviert, dass kaum Symptome vorhanden sind. Hinzu kommen natürlich noch erbliche Faktoren und erlerntes Verhalten durch die Eltern.

Was bisher auch durch mir bekannte Studien nicht widerlegt wurde:

Das schlechte Kurzzeitgedächtnis, beeinträchtigte Exekutivfunktionen (präfrontaler Cortex) sowie die sensorische Überempfindlichkeit bleiben auch nach der Substitution oft erhalten – Symptome, die sowohl auf ADHS als auch auf Autismus hindeuten, also im Gehirn ähnliche Bereiche betreffen könnten. Ebenso hat die Substitution keinen Einfluss auf die verstärkte Detailwahrnehmung allgemein, auf visuelles Denken und Langzeitgedächtnis.

Positive Effekte sind dagegen bei der Konzentrationsfähigkeit sowie beim Sprachfluss beobachtet wurden, was etwas im Widerspruch zur oben genannten verzögerten Sprachentwicklung im Kindesalter steht. Wobei mir auch nicht klar ist, ob die Schüchternheit Folge der generellen Mutlosigkeit ist, oder der beeinträchtigten Exekutivfunktionen (Gedankenspiralen, wie sagt man etwas, in welcher Reihenfolge, wie gehe ich auf jemanden zu, etc….), ich möchte das zumindest in Frage stellen, dass das schüchterne Erscheinungsbild bloß die Folge eines Hormonmangels ist.

Vielleicht finde ich auf dieses Rätsel noch Antworten in den zahlreichen Artikeln, die ich gefunden, aber noch nicht durchblickt habe. Würde mich ein Spezialist daraufhin weisen, wo mein Denkfehler liegt, ginge es natürlich schneller. Ob Bekräftigung oder Ablehnung meiner Theorie, spielt keine Rolle, ich möchte nur Beweise sehen, und kein pauschales „So ein Blödsinn kann nur von einem nichtstudierten Laien kommen“.