Das zweite X-Chromosom

Das zusätzliche X-Chromosom ist ein gemeinsames Merkmal aller Menschen mit 47,XXY.

SRY, X-Inaktivierung und Barr-Körperchen

Genetisch gesehen bestimmt das vorhandene Y-Chromosom das männliche Geschlecht. Es enthält eine Region namens SRY (sex determining region), welches die molekularen Signale verschlüsselt, die die Entwicklung der männlichen Keimdrüsen und nachfolgender Testosteronproduktion einleitet, sowie die Entwicklung der innen- und außenliegenden Genitalien. Nachdem sie ein Y-Chromosom besitzen, sind Individuen mit Klinefelter-Syndrom im Genotyp eindeutig männlich. Aber phänotypisch sind die klassischen Erscheinungsformen des männlichen Geschlechts beim Klinefelter-Syndrom verschoben, sie wurden offenbar durch das zusätzliche X-Chromosom aus dem Gleichgewicht gebracht.

Die Rolle des X-Chromosoms ist kompliziert: Bei normalen Zellen, die mehr als ein X-Chromosom enthalten (wie bei normalen weiblichen XX-Zellen) ist ein X-Chromosom immer inaktiv. Die X-Inaktivierung geschieht schon frühzeitig im Embyrostadium und hinterlässt nur ein funktionierendes X in jeder Körperzelle. Das verbleibende, inaktivierte X-Chromosom wird Barr-Körperchen genannt. Es trägt weder zur Funktion dieser Zelle noch des Menschen bei.

Lange Zeit hat man angenommen, dass die X-Inaktivierung auch bei 47,XXY stattfindet, das X-Chromosom also stummgeschaltet wird und für den Phänotyp des XXY keine weitere Rolle spielt.

Jedoch ist bei den Barr-Körperchen der XX-Frauen bekannt, dass die X-Inaktivierung unvollständig ist. Eine kleine Zahl der Gene bleibt funktional und verursacht bei bei XXY-Männer die weiblichen, sekundären Geschlechtsmerkmale sowie die Unfruchtbarkeit.

Höhere Gendichte bei Frauen, Gendosierung und Xist 

Auf einem X-Chromosom sind über 1000 Gene enthalten, rund 70 % der Gene, die das Sozialverhalten steuern, sitzen auf dem X-Chromosom. Jede Kopie eines X-Chromosoms enthält Genversionen, die nicht auf dem Partner-Chromosom enthalten sind. Deshalb besitzen Frauen eine höhere Gendichte als XY-Männer. Forscher haben eine Reihe von Molekülen identifiziert, die Stilllegung des Chromosoms einleiten. Der Anführer dieser Molekülgruppe ist Xist. Xist-Moleküle hüllen das betreffende X-Chromosom ein wie ein Bienenschwarm.

Männer müssen mitunter mehr Proteine von ihrem X-Chromosom ausgehend produzieren, weil sie nur eines besitzen. Für Frauen wäre das ein Dilemma, sie würden sich überdosieren, daher wird ein X-Chromosom stillgelegt. Dafür können sie defekte Gene leichter durch die gesunde Kopie des zweiten X kompensieren, während Männer viel anfälliger für Defekte auf dem X-Chromosom sind, z.B. Farbenblindheit. Aber das X-Chromosom birgt auch Risiken bei Frauen. Wenn eine Zelle damit aufhört, Xist herzustellen, wacht das inaktivierte X-Chromosom auf. Die zusätzlich produzierten Proteine können zu unkontrolliertem Zellwachstum und damit zu Krebs führen.

Verdopplung, gemischte Botschaft und Defizit bei X-Inaktivierung

Dr. Nicole Tartaglia von der eXtraordinarY Kids Clinic in Denver erläutert drei potentielle Sichtweisen zur X-Inaktivierung:

  1. Die beiden X-Chromosomen könnten ihre Botschaften verdoppeln – die Botschaft damit verstärken (zu viel)
  2. Die beiden X-Chromosomen könnten widersprüche Botschaften senden – eines sagt “ja” und das andere “nein” (gemischte Botschaft)
  3. Beide X-Chromosomen könnten stumm bleiben, wenn eines von beiden senden sollte (ungenügend)

Copy Number Variations (CNVs) 

Definition für Copy Number Variations:

CNVs sind Verdopplungen, Löschungen oder Neureihungen von Abschnitten der DNA. Diese Variationen, die sich sowohl in der Länge als auch Position unterscheiden, können die Genfunktion unterbrechen. Manche werden vererbt, andere entstehen spontan (“de novo”). Jedes Kind zeigt unterschiedliche Störungen in unterschiedlichen Genen. Man weiß jedoch immer noch nicht, ob eine Mutation ein spezifisches Verhalten hervorruft, oder ob ein spezifisches Verhalten eine Vielzahl von Mutationen benötigt. Zunehmend setzt sich jedoch die ”multiple hit”-Hypothese durch, d.h. mehrere Mutationen müssen aufeinandertreffen. Die Gehirnentwicklung reagiert offenbar äußerst sensibel auf ein Ungleichgewicht bei der Gendosierung (Anzahl der Kopien eines Gens in einer Zelle).

Eine Studie von Rocca et al. (2016) hat erstmals den Einfluss der CNVs auf dem X-Chromosom auf den Phänotyp von XXY untersucht. Die Erkenntnisse sind faszinierend:

CNVs auf dem X-Chromosom kommen nicht nur häufiger vor als bei XX/XY-Individuen, auch ihre Zahl ist rund 3x höher. Verdopplungen geschehen wesentlich häufiger als bei Männern, nur die der Frauen ist geringfügig darunter (83 vs. 94 %).

Die Hälfte der CNVs fällt auf Genregionen, die meisten davon sind von der X-Inaktivierung ausgenommen, d.h. betreffen aktive Gene des Barr-Körperchens.

Aktive Gene des Barr-Körperchens mit verbleibender Genfunktion

SHOX
Bisher nachgewesen als einflussreich auf den Phänotyp von XXY wurde das Gen SHOX (short statur homeobox gene), das sich auf der pseudoautosomalen Region 1 (PAR1) auf Xp befindet. SHOX steuert die Ausbildung der Gliedmaßen und Knochenveränderung. Mutationen oder das komplette Fehlen (Haploinsuffizienz) durch Wegfall des X-Chromosoms wie beim Turner-Syndrom (45,X) verursachen Kleinwuchs.
Bei XXY liegt hingegen eine Überdosierung vor (drei Kopien) und damit ein leicht gesteigertes Wachstum bis hin zu Hochwuchs.

Der Artikel von Rocca et al. (2016) nennt neben anderen drei weitere potentiell einflussreiche duplizierte Gene:

CSF2RA (OMIM*306250) befindet sich in PAR1 auf X- und Y-Chromosom und spielt eine Rolle bei Insulinresistenz, Hüftumfang, aber auch Schlaganfällen, was eventuell mit den Eigenschaften bei der Blutgefäßentwicklung zusammenhängen könnte. Klinefelter-Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Metabolisches Syndrom.

SLC25A6 (OMIM*300151) könnte eine Rolle bei Herzrhythmusstörungen bei Klinefelter spielen (bisher erst eine Studie von 2004)

PCDH11x (OMIM*300246) spielt mitunter eine Rolle bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems und beeinflusst die Axialbildung und Größe des Kortex. XXY-Personen mit drei oder mehr Kopien dieses Gens könnten eine ungewöhnlich asymmetrische Hemisphäre entwickeln, was sich auf verbales Lernen und Sprache auswirkt.

Tüttelmann und Gromoll (2010) schreiben:

Die Untersuchung der Genexpression auf dem X-Chromosomen hat ergeben, dass rund 30 % der Gene auf Xp (PAR1), aber weniger als 3 % der Gene auf Xq (Par2) der Inaktivierung entkommen. Der Klinefelter-Phänotyp zeigt sich daher entweder durch zwei aktive Kopien der Gene auf dem X-Chromosom oder durch drei aktive Kopien der XY-homologen Gene (Gendosierungseffekt).

Weitere genetische Einflüsse:

CAG REPEAT Anzahl im Androgen-Rezeptor (das AR-GEN liegt auf dem X-Chromosom) scheint mit manchen phänotypischen Eigenheiten zusammenzuhängen, z.B. Körpergröße und Hämatokrit-Wert (Anzahl der roten Blutkörperchen im Blut).

Herkunft des X-Chromosoms vom Vater oder Mutter … widersprüchliche Ergebnisse bisher.

Ebenso ist die Rolle der Länge des Androgenrezeptors (CAG repeat length) und verschobene X-Inaktivierung (skewed X-Inactivation) unklar. Letztere wurde zwar in einer Studie von Litsuka et al. (2001) bei 31 % der untersuchten KSler gefunden, spielt aber laut Skakkebaek et al. (2014) keine Rolle für den psychosozialen Phänotyp.

Schlussfolgerung:

Genetik ist etwas für Genetiker, als Laie kann man sich nur die Finger verbrennen, wenn man aus dem Fachchinesisch versucht, Interpretationen zu erstellen. Ich habe obige Ergebnisse daher überwiegend aus Fachartikeln übersetzt und zusammengefasst.

Mein laienhaftes Fazit: Das überzählige X-Chromosom  ist nicht komplett stummgeschaltet, sondern sendet weiterhin Botschaften, nach neueren Studien sogar viele doppelt. Je nach dem, welche Gene verdoppelt wurden (Gendosierungseffekt), sind bestimmte physische und psychische Risiken erhöht.

Letzlich definiere ich mich aber nicht über diese Defizite, sonst sehe mich als vollwertiger Mensch. Daher lehne ich für mich auch die pathologische Bezeichnung Klinefelter ab, ich bin ein XXY.

Literatur:

Mehr zu SHOX und Genregionen

http://www.science20.com/chrissy039s_column/blog/mystery_extra_x_klinefelter_syndrome_and_its_missing_links

http://www.genetic.org/Knowledge/Library/ArticleView/smid/447/ArticleID/95.aspx

Grandin T., The Autistic Brain (Chapter 3, Sequencing the Autistic Brain, p. 50-68)

Host C. et al, The role of hypogonadism in Klinefelter Syndrome, Asian J Androl. Mar-Apr 2014; 16(2): 185–191.

Litsuka et al., Evidence of Skewed X-chromosome Inactivation in 47,XXY and 48,XXYY Klinefelter Patients. American Journal of Medical Genetics 98.1 (2001): 25-31.

Rocca M.S. et al, The Klinefelter syndrome is associated with high recurrence of copy number variations on the X chromosome with a potential role in the clinical phenotype, Andrology, 2016, 1-7

Skakkebaek A. et al., Neuroanatomical correlates of Klinefelter syndrome studied in relation to the neuropsychological profile, NeuroImage: Clinical., 4 (2014) 1-9

Tüttelmann and Gromoll, Novel genetic aspects of Klinefelter syndrome, Mol.Hum.Reprod.,2010, 16(6), 386-395

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Der veränderte Hormonzyklus und das Rätsel der X-Inaktivierung

Übersetzung von Auszügen eines 2009 erschienenen Artikels über das Rätsel des zusätzlichen X-Chromosoms:

http://www.science20.com/chrissy039s_column/blog/mystery_extra_x_klinefelter_syndrome_and_its_missing_links

[…]

Kreislauf der Gonadotropine

FSH und LH werden durch die Hypophyse freigesetzt und wandern beide durch den Blutstrom zu den Hoden, wo FSH die Spermienproduktion und LH die Testosteronproduktion anregt. Bei normalen Männern signalisiert das erzeugte Testosteron im Blutstrom (gemeinsam mit einem weiteren Protein namens Inhibin) der Hypophyse, dass FSH und LH richtig arbeiten.  Als Reaktion verringert die Hypophyse die Ausscheidung von FSH und LH, bis die Testosteronwerte unter einen kritischen Punkt sinken. Diese Feedbackschleife ist ein übliches Phänomen der endokrinen Selbstregulierung: Bei normalen Männern ist es die Art der Hoden, der Hypophyse zu signalisieren, dass die Botschaft angekommen ist und sie ihren Job erledigen. Inneres Feedback hält die Testosteronwerte im Kreislauf in einem eng begrenzten Normalbereich – ideal für die sexuelle Funktion und den körperlichen Stoffwechsel.

Beim Klinefelter-Syndrom werden FSH und LH normal erzeugt, aber als Reaktion wird Testosteron ungenügend erzeugt, um normale Hodenfunktionen zu gewährleisten und der Hypophyse eine negative Rückmeldung zu geben. Die Hypophyse erkennt einen niedrigen oder nicht vorhandenen Testosterongehalt im Blut und bombardiert die Hoden im Gegenzug mit FSH und LH – als ein Versuch, die Testostonerwerte anzuheben, aber erfolglos.

Die Samenkanäle der Hoden – wo Spermien und Testosteron erzeugt werden – sind atrophiert und besitzen keine Funktion bei Männern mit Klinefelter-Syndrom. Die Hypophyse, die – weit von den Hoden entfernt – vom Gehirnstamm baumelt und die vergebenen Mühen ignoriert, produziert weiterhin große Mengen FSH und LH. Deshalb  zeigt die klassische Hormonprobe eines erwachsenen Klinefelter-Patienten deutlich erhöhte FSH- und LH-Werte bei verschwindend geringem Testosteron.

Das Rätsel der X-Inaktivierung

Dem ersten Bericht über einen Klinefelter-Patienten im Jahr 1942 ( von Dr. Klinefelter und Kollegen) folgte 17 Jahre später die Entdeckung der genetischen Herkunft des Syndroms. Im normalen menschlichen Genotyp enthält jede Zelle 46 Chromosomen, inklusive beider Geschlechtschromosomen: Entweder XX oder XY. Deshalb ist der normale weibliche Genotyp 46,XX, während der normale männliche 46,XY ist. Die klassische genetische Anomalie bei Klinefelter ist ein zusätzliches X-Chromosom, welche als 47,XXY-Genotyp beschrieben ist (weitere Formen existieren, sind aber viel seltener)

Das zusätzliche Chormosom erscheint als Ergebnis der nicht vorhandenen Trennung während der Meiose: Ein zusätzliches X-Chromosom schleicht sich herein, wo es während dem Prozess der Zellteilung nicht hingehört, wenn väterlicher Samen oder mütterliche Eizellen erzeugt werden. Aufgrund der Verbindung von Samen und Eizelle entsteht ein XXY-Embryo.

Unter genetischen Gesichtspunkten bestimmt das vorhandene Y-Chromosom das männliche Geschlecht. Das Y-Chromosom enthält eine Region namens SRY (sex determining region), welches für die molekularen Signale verschlüsselt, die die Entwicklung der männlichen Keimdrüsen und nachfolgender Testosteronproduktion einleitet, sowie die Entwicklung der innen- und außenliegenden Genitalien. Nachdem sie ein Y-Chromosom besitzen, sind Individuen mit Klinefelter-Syndrom im Genotyp eindeutig männlich. Aber phänotypisch sind die klassischen Erscheinungsformen des männlichen Geschlechts beim Klinefelter-Syndrom verschoben, offenbar durch das vorhandene, zusätzliche X-Chromosom aus dem Gleichgewicht gebracht.

Die Rolle des zusätzlichen X-Chromosoms ist jedoch komplizierter als angenommen:

Das Rätsel für Ärzte und Forscher liegt in einer Feinheit dessen, wie sich Geschlechtschromosomen äußern, X-Inaktivierung genannt. Bei normalen Zellen, die mehr als ein X-Chromosom enthalten (wie bei normalen weiblichen XX-Zellen), ist ein X immer inaktiv. Diese Inaktivierung geschieht frühzeitig bei der embryonalen Entwicklung und hinterlässt nur ein funktioniertes X in jeder Körperzelle. Das verbleibende, inaktivierte X wird „Barr-Körperchen“ genannt, und seine Gene tragen nicht zur Funktion dieser Zelle noch zur Funktion des Menschen bei.

X-Inaktivierung ist dafür bekannt, dass sie in allen Zellen stattfindet, die mehr als ein X-Chromosom enthalten. Das ist für Klinefelter-Forscher bedeutsam, denn es ist ebenso auf die Zellen der XXY-Männer anwendbar. Die Frage bleibt: Was unterscheidet den tatsächlichen Genotyp eines Mannes mit Klinefelter-Syndrom von dem eines normalen Mannes? Nach der X-Inaktivierung in einer XXY-Zelle verbleibt die Anzahl der aktiven Gene bei 46, einschließlich einem X, einem Y und einem inaktiven X – dem Barr-Körperchen.

Eine Teilantwort liegt darin, was über das Barr-Körperchen in normalen weiblichen XX-Zellen bekannt ist: Obwohl das Barr-Körperchen inaktiv genannt wird, gilt die Inaktivierung des zweiten X-Chromosoms nicht vollständig. Eine kleine Zahl seiner Gene bleibt wirksam. Bei XXY-Männer verursacht eines oder mehrerer dieser verbleibenden, aktiven Gene zweifellos die weiblichen, sekundären Geschlechtsmerkmale, atrophierte Kanäle und resultierende Unfruchtbarkeit, aber der exakte molekulare Mechanismus bleibt unbekannt.

[…]

Ein Zitat einer Mutter eines Kindes mit Klinefelter-Syndrom weiter unten im Artikel:

Sie nennt es einfach „XXY“ – „Ich hasse das Wort ‚Syndrom‘ – es klingt danach, als stimmt mit ihm etwas nicht.“

***

Ab wann kommt der Testosteronmangel zum Tragen?

Viele Fachärzte und auch Betroffene in der Klinefelter-Community sind der Meinung, dass auffälliges Verhalten von XXY-Männern ausschließlich auf den Testosteronmangel zurückführbar ist.

Die Medizinische Universität von South Carolina führt folgende Grenzbereiche für Testosteron für 46,XY-Männer an:

Erwachsener (Früh): 9.36-37.1 nmol/L
Frühgeborene: 1.28-6.87 nmol/L
Neugeborene: 2.6-13.9 nmol/L
Kinder, 1 to 5 Monate:  0.03-6.14 nmol/L
Kinder, 6-11 Monate:  0.07-0.24 nmol/L
Kinder, 1 to 5 Jahre:  0.07-0.87 nmol/L
Kinder, 6 to 9 Jahre: 0.10-1.04 nmol/L

Tanner-Stadien:

I:  0.07-0.8 nmol/L
II:  0.17-2.43 nmol/L
III: 0.52-9.72 nmol/L
IV:  3.64-18.91 nmol/L
V:  9.19-27.76 nmol/L

Die Werte stammen dabei von Studien aus dem Jahr 1995 (Kinder und Heranwachsende) bzw. von 2004 (Erwachsene).

Die einzelnen Tanner-Stadien beziehen sich dabei auf die Pubertätsphasen. Insgesamt lässt sich feststellen, dass die Testostonwerte im Kindesalter verschwindend gering sind, und erst im Laufe des III. Stadiums (entspricht ca. 10-14 Jahre) deutlich zunehmen.

Vergleich XXY-XY

Die Abbildung zeigt die Durchschnittswerte von 228 Männer mit Klinefelter-Syndrom und 224 unfruchtbaren Männern mit normalem Karyotyp, blau wäre der Normalbereich (12-30 nmol/L)

Die XXY-Männer bewegen sich zwischen 7 und 15 nmol/L, also teilweise im Normbereich, wobei der Median bei 10 nmol/L liegt. (Quelle: Nieschlag 2013)

Im Vergleich zur obigen Tabelle aus den USA fällt auf, dass der untere Schwellenwert für XY-Erwachsene seit 2004 um 3 nmol/L angehoben wurde. Ob es dafür eine tatsächliche größere medizinische Bandbreite als Ursache gibt oder ob die Pharmakonzerne von der Anhebung der Grenzwerte profitieren, weil dann rascher substitutiert wird, kann ich nicht beurteilen. Der Normbereich ist jedenfalls sehr variabel und wann er von XXY-Männern verlassen wird, ist individuell sehr verschieden.

Vorläufiges Fazit ist jedenfalls, dass sich der Testosteronmangel bei XXY-Männern offenbar frühestens ab dem ca. 10. Lebensjahr bemerkbar macht, je nach Abfall des Testosteronspiegels rutscht er auch erst nach der Pubertät bzw. im jungen Erwachsenenalter unter den Normbereich.

*

Meine Schlussfolgerung als Laie:

Ich kann mir nicht erklären, wie Testosteronmangel bereits im Vorschulalter Auffälligkeiten wie Schüchternheit, Passivität, motorische Defizite und Verzögerung bei der Sprachentwicklung erklären soll, wenn zu diesem Zeitpunkt aufgrund der verschwindend geringen Konzentrationen an Testosteron noch gar kein Mangel besteht bzw. offenbar vernachlässigbar ist.

Bis zu diesem Zeitpunkt  würde ich laienhaft vermuten, dass die Ursache im zusätzlichen X-Chromosom bzw. in dessen verbleibenden, aktiven Genen zu suchen ist. Und je nachdem, wie viele Gene noch aktiv sind, reicht die Ausprägung dann hin zu Entwicklungsstörungen wie ADHS, Autismus, Schizophrenie, usw…. , oder es wurden so viele Gene inaktiviert, dass kaum Symptome vorhanden sind. Hinzu kommen natürlich noch erbliche Faktoren und erlerntes Verhalten durch die Eltern.

Was bisher auch durch mir bekannte Studien nicht widerlegt wurde:

Das schlechte Kurzzeitgedächtnis, beeinträchtigte Exekutivfunktionen (präfrontaler Cortex) sowie die sensorische Überempfindlichkeit bleiben auch nach der Substitution oft erhalten – Symptome, die sowohl auf ADHS als auch auf Autismus hindeuten, also im Gehirn ähnliche Bereiche betreffen könnten. Ebenso hat die Substitution keinen Einfluss auf die verstärkte Detailwahrnehmung allgemein, auf visuelles Denken und Langzeitgedächtnis.

Positive Effekte sind dagegen bei der Konzentrationsfähigkeit sowie beim Sprachfluss beobachtet wurden, was etwas im Widerspruch zur oben genannten verzögerten Sprachentwicklung im Kindesalter steht. Wobei mir auch nicht klar ist, ob die Schüchternheit Folge der generellen Mutlosigkeit ist, oder der beeinträchtigten Exekutivfunktionen (Gedankenspiralen, wie sagt man etwas, in welcher Reihenfolge, wie gehe ich auf jemanden zu, etc….), ich möchte das zumindest in Frage stellen, dass das schüchterne Erscheinungsbild bloß die Folge eines Hormonmangels ist.

Vielleicht finde ich auf dieses Rätsel noch Antworten in den zahlreichen Artikeln, die ich gefunden, aber noch nicht durchblickt habe. Würde mich ein Spezialist daraufhin weisen, wo mein Denkfehler liegt, ginge es natürlich schneller. Ob Bekräftigung oder Ablehnung meiner Theorie, spielt keine Rolle, ich möchte nur Beweise sehen, und kein pauschales „So ein Blödsinn kann nur von einem nichtstudierten Laien kommen“.