Das zweite X-Chromosom

Das zusätzliche X-Chromosom ist ein gemeinsames Merkmal aller Menschen mit 47,XXY.

SRY, X-Inaktivierung und Barr-Körperchen

Genetisch gesehen bestimmt das vorhandene Y-Chromosom das männliche Geschlecht. Es enthält eine Region namens SRY (sex determining region), welches die molekularen Signale verschlüsselt, die die Entwicklung der männlichen Keimdrüsen und nachfolgender Testosteronproduktion einleitet, sowie die Entwicklung der innen- und außenliegenden Genitalien. Nachdem sie ein Y-Chromosom besitzen, sind Individuen mit Klinefelter-Syndrom im Genotyp eindeutig männlich. Aber phänotypisch sind die klassischen Erscheinungsformen des männlichen Geschlechts beim Klinefelter-Syndrom verschoben, sie wurden offenbar durch das zusätzliche X-Chromosom aus dem Gleichgewicht gebracht.

Die Rolle des X-Chromosoms ist kompliziert: Bei normalen Zellen, die mehr als ein X-Chromosom enthalten (wie bei normalen weiblichen XX-Zellen) ist ein X-Chromosom immer inaktiv. Die X-Inaktivierung geschieht schon frühzeitig im Embyrostadium und hinterlässt nur ein funktionierendes X in jeder Körperzelle. Das verbleibende, inaktivierte X-Chromosom wird Barr-Körperchen genannt. Es trägt weder zur Funktion dieser Zelle noch des Menschen bei.

Lange Zeit hat man angenommen, dass die X-Inaktivierung auch bei 47,XXY stattfindet, das X-Chromosom also stummgeschaltet wird und für den Phänotyp des XXY keine weitere Rolle spielt.

Jedoch ist bei den Barr-Körperchen der XX-Frauen bekannt, dass die X-Inaktivierung unvollständig ist. Eine kleine Zahl der Gene bleibt funktional und verursacht bei bei XXY-Männer die weiblichen, sekundären Geschlechtsmerkmale sowie die Unfruchtbarkeit.

Höhere Gendichte bei Frauen, Gendosierung und Xist 

Auf einem X-Chromosom sind über 1000 Gene enthalten, rund 70 % der Gene, die das Sozialverhalten steuern, sitzen auf dem X-Chromosom. Jede Kopie eines X-Chromosoms enthält Genversionen, die nicht auf dem Partner-Chromosom enthalten sind. Deshalb besitzen Frauen eine höhere Gendichte als XY-Männer. Forscher haben eine Reihe von Molekülen identifiziert, die Stilllegung des Chromosoms einleiten. Der Anführer dieser Molekülgruppe ist Xist. Xist-Moleküle hüllen das betreffende X-Chromosom ein wie ein Bienenschwarm.

Männer müssen mitunter mehr Proteine von ihrem X-Chromosom ausgehend produzieren, weil sie nur eines besitzen. Für Frauen wäre das ein Dilemma, sie würden sich überdosieren, daher wird ein X-Chromosom stillgelegt. Dafür können sie defekte Gene leichter durch die gesunde Kopie des zweiten X kompensieren, während Männer viel anfälliger für Defekte auf dem X-Chromosom sind, z.B. Farbenblindheit. Aber das X-Chromosom birgt auch Risiken bei Frauen. Wenn eine Zelle damit aufhört, Xist herzustellen, wacht das inaktivierte X-Chromosom auf. Die zusätzlich produzierten Proteine können zu unkontrolliertem Zellwachstum und damit zu Krebs führen.

Verdopplung, gemischte Botschaft und Defizit bei X-Inaktivierung

Dr. Nicole Tartaglia von der eXtraordinarY Kids Clinic in Denver erläutert drei potentielle Sichtweisen zur X-Inaktivierung:

  1. Die beiden X-Chromosomen könnten ihre Botschaften verdoppeln – die Botschaft damit verstärken (zu viel)
  2. Die beiden X-Chromosomen könnten widersprüche Botschaften senden – eines sagt “ja” und das andere “nein” (gemischte Botschaft)
  3. Beide X-Chromosomen könnten stumm bleiben, wenn eines von beiden senden sollte (ungenügend)

Copy Number Variations (CNVs) 

Definition für Copy Number Variations:

CNVs sind Verdopplungen, Löschungen oder Neureihungen von Abschnitten der DNA. Diese Variationen, die sich sowohl in der Länge als auch Position unterscheiden, können die Genfunktion unterbrechen. Manche werden vererbt, andere entstehen spontan (“de novo”). Jedes Kind zeigt unterschiedliche Störungen in unterschiedlichen Genen. Man weiß jedoch immer noch nicht, ob eine Mutation ein spezifisches Verhalten hervorruft, oder ob ein spezifisches Verhalten eine Vielzahl von Mutationen benötigt. Zunehmend setzt sich jedoch die ”multiple hit”-Hypothese durch, d.h. mehrere Mutationen müssen aufeinandertreffen. Die Gehirnentwicklung reagiert offenbar äußerst sensibel auf ein Ungleichgewicht bei der Gendosierung (Anzahl der Kopien eines Gens in einer Zelle).

Eine Studie von Rocca et al. (2016) hat erstmals den Einfluss der CNVs auf dem X-Chromosom auf den Phänotyp von XXY untersucht. Die Erkenntnisse sind faszinierend:

CNVs auf dem X-Chromosom kommen nicht nur häufiger vor als bei XX/XY-Individuen, auch ihre Zahl ist rund 3x höher. Verdopplungen geschehen wesentlich häufiger als bei Männern, nur die der Frauen ist geringfügig darunter (83 vs. 94 %).

Die Hälfte der CNVs fällt auf Genregionen, die meisten davon sind von der X-Inaktivierung ausgenommen, d.h. betreffen aktive Gene des Barr-Körperchens.

Aktive Gene des Barr-Körperchens mit verbleibender Genfunktion

SHOX
Bisher nachgewesen als einflussreich auf den Phänotyp von XXY wurde das Gen SHOX (short statur homeobox gene), das sich auf der pseudoautosomalen Region 1 (PAR1) auf Xp befindet. SHOX steuert die Ausbildung der Gliedmaßen und Knochenveränderung. Mutationen oder das komplette Fehlen (Haploinsuffizienz) durch Wegfall des X-Chromosoms wie beim Turner-Syndrom (45,X) verursachen Kleinwuchs.
Bei XXY liegt hingegen eine Überdosierung vor (drei Kopien) und damit ein leicht gesteigertes Wachstum bis hin zu Hochwuchs.

Der Artikel von Rocca et al. (2016) nennt neben anderen drei weitere potentiell einflussreiche duplizierte Gene:

CSF2RA (OMIM*306250) befindet sich in PAR1 auf X- und Y-Chromosom und spielt eine Rolle bei Insulinresistenz, Hüftumfang, aber auch Schlaganfällen, was eventuell mit den Eigenschaften bei der Blutgefäßentwicklung zusammenhängen könnte. Klinefelter-Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Metabolisches Syndrom.

SLC25A6 (OMIM*300151) könnte eine Rolle bei Herzrhythmusstörungen bei Klinefelter spielen (bisher erst eine Studie von 2004)

PCDH11x (OMIM*300246) spielt mitunter eine Rolle bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems und beeinflusst die Axialbildung und Größe des Kortex. XXY-Personen mit drei oder mehr Kopien dieses Gens könnten eine ungewöhnlich asymmetrische Hemisphäre entwickeln, was sich auf verbales Lernen und Sprache auswirkt.

Tüttelmann und Gromoll (2010) schreiben:

Die Untersuchung der Genexpression auf dem X-Chromosomen hat ergeben, dass rund 30 % der Gene auf Xp (PAR1), aber weniger als 3 % der Gene auf Xq (Par2) der Inaktivierung entkommen. Der Klinefelter-Phänotyp zeigt sich daher entweder durch zwei aktive Kopien der Gene auf dem X-Chromosom oder durch drei aktive Kopien der XY-homologen Gene (Gendosierungseffekt).

Weitere genetische Einflüsse:

CAG REPEAT Anzahl im Androgen-Rezeptor (das AR-GEN liegt auf dem X-Chromosom) scheint mit manchen phänotypischen Eigenheiten zusammenzuhängen, z.B. Körpergröße und Hämatokrit-Wert (Anzahl der roten Blutkörperchen im Blut).

Herkunft des X-Chromosoms vom Vater oder Mutter … widersprüchliche Ergebnisse bisher.

Ebenso ist die Rolle der Länge des Androgenrezeptors (CAG repeat length) und verschobene X-Inaktivierung (skewed X-Inactivation) unklar. Letztere wurde zwar in einer Studie von Litsuka et al. (2001) bei 31 % der untersuchten KSler gefunden, spielt aber laut Skakkebaek et al. (2014) keine Rolle für den psychosozialen Phänotyp.

Schlussfolgerung:

Genetik ist etwas für Genetiker, als Laie kann man sich nur die Finger verbrennen, wenn man aus dem Fachchinesisch versucht, Interpretationen zu erstellen. Ich habe obige Ergebnisse daher überwiegend aus Fachartikeln übersetzt und zusammengefasst.

Mein laienhaftes Fazit: Das überzählige X-Chromosom  ist nicht komplett stummgeschaltet, sondern sendet weiterhin Botschaften, nach neueren Studien sogar viele doppelt. Je nach dem, welche Gene verdoppelt wurden (Gendosierungseffekt), sind bestimmte physische und psychische Risiken erhöht.

Letzlich definiere ich mich aber nicht über diese Defizite, sonst sehe mich als vollwertiger Mensch. Daher lehne ich für mich auch die pathologische Bezeichnung Klinefelter ab, ich bin ein XXY.

Literatur:

Mehr zu SHOX und Genregionen

http://www.science20.com/chrissy039s_column/blog/mystery_extra_x_klinefelter_syndrome_and_its_missing_links

http://www.genetic.org/Knowledge/Library/ArticleView/smid/447/ArticleID/95.aspx

Grandin T., The Autistic Brain (Chapter 3, Sequencing the Autistic Brain, p. 50-68)

Host C. et al, The role of hypogonadism in Klinefelter Syndrome, Asian J Androl. Mar-Apr 2014; 16(2): 185–191.

Litsuka et al., Evidence of Skewed X-chromosome Inactivation in 47,XXY and 48,XXYY Klinefelter Patients. American Journal of Medical Genetics 98.1 (2001): 25-31.

Rocca M.S. et al, The Klinefelter syndrome is associated with high recurrence of copy number variations on the X chromosome with a potential role in the clinical phenotype, Andrology, 2016, 1-7

Skakkebaek A. et al., Neuroanatomical correlates of Klinefelter syndrome studied in relation to the neuropsychological profile, NeuroImage: Clinical., 4 (2014) 1-9

Tüttelmann and Gromoll, Novel genetic aspects of Klinefelter syndrome, Mol.Hum.Reprod.,2010, 16(6), 386-395

3. Kapitel: Sequenzierung des autistischen Gehirns (Temple Grandin)

Im dritten Kapitel von „The autistic brain“ setzt sich Temple Grandin mit genetischen Ursachen für Autismus auseinander. Wie in den vorangegangenen Kapiteln auch fasse ich die – in meinen Augen – wichtigsten Erkenntnisse auf Deutsch zusammen. Es steht noch viel mehr darin, aber ich will keiner deutschen Ausgabe vorausgreifen, die hoffentlich noch erscheinen wird. Ein Anreiz, das Buch zu kaufen, sollte schließlich auch noch bestehen ;)

Zunächst fand man heraus, dass junk-DNA in Wirklichkeit kein junk (Abfall) sei, was Grandin immer logisch erschien, schließlich gebe es in einem Computerprogramm auch keine überflüssigen Kommandozeilen. Besonders, nachdem sich kleine Segmente von dunkler-Materie-DNA recht nahe an Genen befinden, die sie kontrollieren. Bis dahin dachten die Wissenschaftler an einen ausgedehnten Strang an DNA, der in Wirklichkeit aber eng ineinander verdreht ist.

Bei identischen Zwillingen gilt:

Selbst wenn der Genotyp identisch ist, könnten die Gene innerhalb der Zelle unterschiedlich arbeiten. Zudem kann der Genotyp zur Geburt nicht identisch sein, wenn es zu spontanen Mutationen in der DNA kommt.

Ein Satz an genetischen Unterschieden trägt zum individuellen Phänotyp bei.

Es wurde nach CNVs gesucht, copy number variations,

  • submikroskopische Verdopplungen
  • Löschungen
  • Neureihung von Sektionen der DNA

Diese Variationen, die in Länge und Position variieren können, besitzen das Potential, die Genfunktion zu unterbrechen.

Manche CNVs werden vererbt, andere entstehen spontan, daher de novo genannt.

Die meisten sind gutartig, aber auch einzigartig, d.h. wurden kaum häufiger als zwei Mal in einem Sample gefunden. Bei autistischen Kindern kommen unterbrochene Gene häufiger als bei der Kontrollgruppe vor. Jedes Kind zeigt unterschiedliche Störungen in unterschiedlichen Genen.

Es gibt zahlreiche möglicherweise Autismus verwandte CNVs, aber keinen einzelnen Ort, der mehr als 1 % der Fälle erklärt.

Warum sollte man erwarten, dass die Genetik von Autismus eine 1:1 Entsprechung zwischen Mutation und Diagnose zur Verfügung stelle, wenn Autisten untereinander verschiedenes Verhalten zeigen?

Eher tragen manche Mutationen zu vielen Diagnosen bei, z.B. intellektueller Beeinträchtigung, Epilepsie, ADHS, Schizophrenie – eine eins-zu-vielen-Beziehung.

Die Diagnose von Autismus beruht auf Verhalten, und Autismus teilt Verhalten mit anderen Diagnosen (z.B. ADHS, Schizophrenie, Borderline …). Es gibt bislang kein autismusspezifisches Verhalten.

Nach einer Studie geschehen CNVs vier Mal häufiger auf der Seite des Vaters als bei der Mutter. Mit steigendem Alter des Vaters nimmt auch die Zahl der de novo-Mutationen zu. Das ergibt Sinn: Spermazellen teilen sich alle 15 Tage und je älter der Vater ist, desto größer die Anzahl der Mutationen, die zu Autismus beitragen könnten.

Man weiß jedoch immer noch nicht, ob eine Mutation ein spezifisches autistisches Verhalten hervorruft, oder ob ein spezifisches Verhalten eine Vielzahl von Mutationen benötigt. In den letzten Jahren glaubt man eher an die „multiple-hit“-Hypothese, d.h. einzelne Mutationen für sich sind nicht ausschlaggebend, aber kommen mehrere zusammen, wird es brenzlig. Es scheint so, als sei die Entwicklung des Gehirns äußerst sensibel auf ein Ungleichgewicht bei der Gendosierung (Anzahl der Kopien eines Gens in einer Zelle).

Bislang wurden Vererbbarkeit und de novo-Mutationen betrachtet, eine weitere Möglichkeit sind Umwelteinflüsse.

Es wird allgemein akzeptiert, dass Autismus-Spektrum-Störungen das Ergebnis multipler Faktoren sind, dass es extrem schwierig ist, jemanden zu finden, der eine einzige Ursache für Verhaltenssymptome aufweist. Dennoch hat man es bisher versäumt, den äußeren Einfluss auf Gene zu berücksichtigen und Gene isoliert betrachtet. Die meisten Studien darüber sind jedoch widersprüchlich mit höchstens vagen Aussagen. Es wurde beispielsweise herausgefunden, dass Mütter, die Antidepressiva nehmen, ein leicht erhöhtes Risiko zeigen. Allerdings können Antidepressiva Leben retten bzw. die Lebensqualität deutlich steigern. Schwangere Mütter sollten daher das Risiko vorher mit ihrem Arzt besprechen.

Korrelation impliziere jedoch nicht zwangsläufig einen kausalen Zusammenhang. Wenn zwei Ereignisse gleichzeitig auftreten, kann es sich auch um Koinzidenz handeln.

Die 18.-Monat-Impfungen [Masern-Mumps-Röteln = MMR]  können nach kurzer Zeit schwere autistische Symptome hervorrufen, die sich als Folge einer Fehlfunktion der Mitochondrien, Mutationen der mitochondrischen DNA, entpuppt haben. Es gibt (Stand 2013) laut G. Bradley Schaefer, einem Neurogenetiker am Arkansas Children’s Hospital Research Institute , Berichte von Einzelfällen, aber keine objektiven Beweise für einen Einfluss von Mitochondrien auf Autismus.

[Anmerkung des Übersetzers: Die Studie über einen Zusammenhang zwischen MMR-Impfungen und Autismus wurde 2014 zurückgezogen]

Wirklich spannend ist, dass der berühmte Psychoanalytiker Sigmund Freud bereits 1914 seiner Zeit weit voraus war, als er sagte …

Alle unsere vorläufigen Ideen in der Psychologie werden wahrscheinlich eines Tages auf einer organischen Substruktur wurzeln.

1920 führte er diesen Gedanken fort:

Die Defizite in unseren Beschreibungen würden wahrscheinlich verschwinden, könnten wir psychologische Begriffe durch physiologische oder chemische ersetzen. Wir könnten erwarten, dass Physiologie und Chemie überraschendste Informationen liefern und wir können nicht abschätzen, welche Antworten sie auf dutzende Jahre an Fragen geben. Sie könnten von einer Art sein, die unsere künstliche aufgebaute Hypothese zur Gänze wegfegt.

Exakt das ist heute der Fall. Neuroimaging und Genforschung bringen neue Antworten und vervollständigen die Definition von Autismus, die rein auf der Beobachtung von Verhalten basiert, eine Diagnosemethode, die ihre Tücken mit sich bringt [ siehe folgendes Kapitel – Zusammenfassung in Arbeit]

vorherige Kapitel-Zusammenfassungen:

1. Geschichte der Autismus-Diagnosen

2. Gehirnforschung