47,XXY – nach meinem Verständnis …

Auf diesem Blog ist es ruhig geworden, vor allem mangels neuen Erkenntnissen, aber auch der deprimierten Feststellung, dass sich am geringen Wissensstand über Klinefelter seitens der Ärzte wenig ändern wird. In Österreich gilt das noch mehr als in Deutschland, weil Österreich ein medizinisches Entwicklungsland ist. Sich seinen (neuen) Ärzten bezüglich neuen Erkenntnissen über Klinefelter und zusätzlicher Diagnosen mitzuteilen, ist auf mündlichem Weg fast nicht möglich. Die Katze beißt sich hier natürlich in den Schwanz, denn mit einer kommunikativen Störung fällt es mir noch schwerer, in wenigen Worten auf den Punkt zu kommen. Ich müsste zu weit ausholen und kein Arzt nimmt sich soviel Zeit für mich. Lediglich auf schriftlichem Weg kann ich darauf hinweisen, wobei ich dabei Gefahr laufe, zu ausschweifend zu schreiben.

Eine weitere Frage, die ich sehr früh hier thematisiert habe, ist, ob man sich seinem Arbeitgeber gegenüber outen soll. Anfangs habe ich das neutral gesehen, inzwischen glaube ich, dass die Vorgesetzten von so einer Diagnose heillos überfordert und unnötige Ängste und Vorurteile geschürt werden. Für mich persönlich haben die -als typisch geltenden – Auswirkungen des Klinefelter-Syndroms und auch die damit verbundene Therapie, die Testosteronzufuhr, keinen direkten Einfluss auf meine Leistungsfähigkeit. Wie viele X-Chromosomen ich besitze, merkt man mir in der Arbeit nicht an. Ob ich Kinder kriegen kann, und warum ich so dünne Arme habe, spielt keine Rolle, allenfalls ist man wiederkehrend mit den schmerzhaften Aussagen kommentiert „Auch Du wirst irgendwann Familie haben.“ oder „Warte mal, bis Du Kinder hast.“, etc… Man weiß genau, dass das nie der Fall sein wird, außer man findet eine Partnerin mit Kindern. Über das Klinefelter-Syndrom ist öffentlich NICHTS bekannt. Wiederkehrende Artikel in diversen Print- und Online-Medien fokussieren rein auf die Unfruchtbarkeit und auf den Mangel an männlichen Merkmalen – nichts, worüber man gerne mit Kollegen und Vorgesetzten sprechen oder gar als Einstieg für eine Offenlegung benutzen möchte. Die Hintergründe dieses Syndroms sind so komplex, dass es wissenschaftlich noch nicht komplett erforscht, geschweige denn verstanden wurde. Wie soll man etwas erklären, was nicht erklärbar ist?

Als ich hier anfing zu bloggen, stieß ich zuvor erstmals auf einen für mich bahnbrechenden Artikel über einen Zusammenhang zwischen Klinefelter und Autismus. Ich passte nicht ins Schema F vieler Klinefelter-Betroffene und konnte mich mit diesen nicht identifizieren. Mit Autismus bzw. dem Asperger-Syndrom konnte ich es. Inzwischen, drei Jahre später, kenne ich *einige* Fälle, wo beides auftritt. Heute stieß ich auf einen Zeitungsartikel in der seriösen britischen Zeitung „The Guardian“ (abgerufen am 10.7.2017):

„Felix has a genetic disorder, Klinefelter syndrome, and is on the autism spectrum, meaning he struggles to deal with sensory overload. The stench – along with an unwelcome night-time accompaniment of jackhammers and concrete saws – sends him into meltdown.

“The constant noise, the constant smell – it actually is having such an impact,” Waters said. “He will literally throw himself on the floor and have a tantrum because to him this is an overwhelming sensory impact. He doesn’t have the cognitive ability to say this will go away in a day or so. He’s trapped in his own mind.”

Der Betroffene hat das Klinefelter-Syndrom und ist im autistischen Spektrum, d.h., er hat Probleme im Umgang mit Reizüberflutung. Ständiger Lärm und Gestank bedeuten für ohne einen überwältigenden sensorischen Einfluss, sodass er sich regelrecht auf den Boden wirft und einen Wutanfall bekommt. Er besitzt nicht die kognitive Fähigkeit zu sagen, dass es nach einem Tag oder so weggehen wird. Er ist in seinen eigenen Gedanken gefangen.

Erdrückende Belege für einen genetischen Zusammenhang:

Ich möchte nachfolgend erläutern, weshalb ich die folgenden Abbildungen für so wichtig halte.

1 Autismus-Spektrum-Fragebogen

Das Setting ist einfach: Eine Kontrollgruppe (gemeint sind Menschen mit normaler Chromosomenanzahl) und Klinefelter-Männer wurden mit dem autistischen Fragebogen (AQ nach Baron-Cohen) getestet. Der Schwellenwert, ab dem ein Screening für Autismus in Betracht gezogen werden sollte, liegt bei 26. Die Kontrollgruppe schnitt durchwegs unter 26 ab, die Mehrheit unter 15. Die Klinefelter-Personen hingegen mehrheitlich über 20, meist über 25.

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Van Rijn S. et al., Social Behaviour and autistic traits in a sex chromosomal disorder: Klinefelter (47 XXY) syndrome, J Autism Dev Disord, 2008, 38: 1634-1641

2 ADI-R Score: Die Kernbereiche von Autismus

Domain I betrifft soziale Interaktion, Domain II Kommunikation und Domain III stereotype, wiederkehrende Verhaltensmuster/Interessen. Untersucht wurden 51 Klinefelter-Personen. Es hat sich gezeigt, dass Klinefelter-Personen in den beiden Kernbereichen von Autismus, Kommunikation und Interaktion, gleichermaßen betroffen sind. Im Gegensatz zum klassischen Autismus (also keine bekannte genetische Ursache) sind eingeschränkte Verhaltensmuster schwächer betroffen. Das kann bedeuten: Sie zeigen ihren Autismus seltener nach außen, indem sie weniger mit den Händen flattern, zappeln, schaukeln, weniger eng begrenzte Interessensgebiete aufweisen, etc. Für die Diagnose kann das jedoch heißen, dass Klinefelter-Autisten häufiger unerkannt bleiben, weil sie nicht die typischen nach außen hin sichtbaren autistischen Merkmale zeigen.

Fig 1. ADI-R-Score

Quelle: Bruining H. et al., Psychiatric Characteristics in a self-selected sample of boys with Klinefelter Syndrome, Pediatrics, 2009, 123, e865

3 Überschneidungen von Klinefelter mit Autismus

Ein Leitartikel von Lehnhardt et al (2013) geht über typische Autismus-Symptome. Ich habe damals typische Beschreibungen von Klinefelter-Kindern mit denen in der Tabelle verglichen und kam zu dem verblüffenden Ergebnis, dass in allen Punkten eine Übereinstimmung besteht:

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Quelle: Lehnhardt et al., Diagnostik und Differential-Diagnose des Asperger-Syndroms im Erwachsenenalter, Dtsch Arztebl Int., 2013, 10 (45): 755-763

Für Erwachsene sieht das anhand zahlreicher Beispiele in der Symptomatik so aus:

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Quelle: http://www.springermedizin.at/artikel/16431-das-asperger-syndrom-bei-erwachsenen

4 Einordnung von Personen mit zusätzlichen X-Chromosomen im autistischen Spektrum

Hier hat man Mädchen und Buben mit zusätzlichem X-Chromosom zusammengefasst, also sowohl 47,XXX als auch 47,XXY. Es gibt zwischen beiden Gruppen einige Übereinstimmungen, was darauf hinweist, dass nicht das Testosteron(defizit) hier den Unterschied macht, sondern das zusätzliche X-Chromosom die entscheidende Rolle spielt. Autismus ist keine Ja/Nein-Frage, sondern eine dimensionale Größe, d.h., sie reicht von vollkommen unautistisch bis schwer autistisch. Der SRS-Score (Social Responsiveness Score) gibt die Anzahl der autistischen Verhaltensweisen an, der Schwellenwert für eine Autismus-Diagnose liegt bei 70:

Autisten ohne zusätzliches X-Chromosom („ASD“) befinden sich mit 95 deutlich darüber.

Die nichtautistische Kontrollgruppe liegt mit 25 weit darunter.

Die XXX/XXY-Gruppe erreicht mit 65 einen Wert knapp unter dem Schwellenwert. Sie befinden sich also im Durchschnitt viel näher an einer Autismus-Diagnose als an einer Nicht-Diagnose.

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Quelle: Auswirkung des zusätzlichen X-Chromosoms

Ich stelle die These auf, dass Klinefelter lediglich eine von mehreren Auswirkungen des zusätzlichen X-Chromosoms ist. Klinefelter ist nicht 47,XXY und 47,XXY ist nicht Klinefelter. Bei jenen 47,XXY-Betroffenen, die nicht autistisch sind oder so wenig autistische Merkmale aufweisen, dass sie nicht für eine Autismus-Diagnostik in Frage kommen, hängt es von der Aktivität der Gene auf dem zweiten X-Chromosom ab.

Meine Literaturliste zu 47,XXY/Klinefelter-Syndrom ist die wahrscheinlich umfangreichste im deutschsprachigen (und englischsprachigen) Raum. Im Gegensatz zu den Fachleuten bin ich nicht an einen spezifischen Fachbereich gebunden und sehe leichter unerwartete Verbindungen zu den anderen Ursachen und Auswirkungen. Dafür mangelt es mir natürlich an Tiefe in den Fachgebieten selbst und am Verständnis komplexer genetischer und neurologischer Zusammenhänge.

Aufgrunddessen halte ich es in meinem eigenen Fall für zielführender, die Asperger-Thematik anzusprechen, wenn es um Offenlegung von Diagnosen geht. Strenggenommen fußt meine Asperger-Diagnose auf dem zweiten X-Chromosom, aber Ursachen interessieren die wenigsten, die Auswirkungen sind das Thema und da besteht in der Literatur eine Fülle an Material über Asperger, aber nahezu nichts (Verständliches) über Klinefelter.

So, ich möchte meine Leser nicht mit meinen Ausschweifungen über Asperger langweilen, weil das ja nicht alle Auswirkungen bei 47,XXY betrifft.

Darum noch kurz zu den physischen Aspekten dieser Diagnose. Idealerweise finden die hier geschilderten Kontrollen statt. In der Praxis wissen aber sehr viele Ärzte nicht, dass die bloße Zugabe von Testosteron etwa nicht ausreicht, um den Abbau der Knochendichte zu verzögern (aufhalten lässt er sich leider nicht), sondern eine zusätzliche Gabe von Vitamin-D notwendig ist. Ansonsten gilt zur Therapie gegen Knochenschwund das, was man bei vielen Erkrankungen des Bewegungsapparats empfiehlt: Viel Bewegung, genügend trinken, wenig/kein Alkohol und gesund ernähren. Das betrifft gleichermaßen das Risiko aufgrund des gestörten Fettstoffwechsels an Diabetes zu erkranken. Über Chancen und Risiken einer Testosterontherapie, auch im Hinblick auf die Genderidentität und bei intersexuellen Betroffenen (wenige, aber vorhanden), habe ich hier ausführlich geschrieben. Eine leichte Entscheidung, frühzeitig mit Testosteron zu beginnen, ist es nie. Randnotiz: Subjektiv kommt mir vor, als sehe ich heute im Alltag wesentlich mehr Menschen mit – auf den ersten Blick – unklarer Genderidentität, sprich, man weiß nicht, obs ein Manderl oder Weiberl ist, also noch vor zwanzig Jahren. Die Gesellschaft öffnet sich und das Angebot für Betroffene wächst, wie hier in Österreich.

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Das zweite X-Chromosom

Das zusätzliche X-Chromosom ist ein gemeinsames Merkmal aller Menschen mit 47,XXY.

SRY, X-Inaktivierung und Barr-Körperchen

Genetisch gesehen bestimmt das vorhandene Y-Chromosom das männliche Geschlecht. Es enthält eine Region namens SRY (sex determining region), welches die molekularen Signale verschlüsselt, die die Entwicklung der männlichen Keimdrüsen und nachfolgender Testosteronproduktion einleitet, sowie die Entwicklung der innen- und außenliegenden Genitalien. Nachdem sie ein Y-Chromosom besitzen, sind Individuen mit Klinefelter-Syndrom im Genotyp eindeutig männlich. Aber phänotypisch sind die klassischen Erscheinungsformen des männlichen Geschlechts beim Klinefelter-Syndrom verschoben, sie wurden offenbar durch das zusätzliche X-Chromosom aus dem Gleichgewicht gebracht.

Die Rolle des X-Chromosoms ist kompliziert: Bei normalen Zellen, die mehr als ein X-Chromosom enthalten (wie bei normalen weiblichen XX-Zellen) ist ein X-Chromosom immer inaktiv. Die X-Inaktivierung geschieht schon frühzeitig im Embyrostadium und hinterlässt nur ein funktionierendes X in jeder Körperzelle. Das verbleibende, inaktivierte X-Chromosom wird Barr-Körperchen genannt. Es trägt weder zur Funktion dieser Zelle noch des Menschen bei.

Lange Zeit hat man angenommen, dass die X-Inaktivierung auch bei 47,XXY stattfindet, das X-Chromosom also stummgeschaltet wird und für den Phänotyp des XXY keine weitere Rolle spielt.

Jedoch ist bei den Barr-Körperchen der XX-Frauen bekannt, dass die X-Inaktivierung unvollständig ist. Eine kleine Zahl der Gene bleibt funktional und verursacht bei bei XXY-Männer die weiblichen, sekundären Geschlechtsmerkmale sowie die Unfruchtbarkeit.

Höhere Gendichte bei Frauen, Gendosierung und Xist 

Auf einem X-Chromosom sind über 1000 Gene enthalten, rund 70 % der Gene, die das Sozialverhalten steuern, sitzen auf dem X-Chromosom. Jede Kopie eines X-Chromosoms enthält Genversionen, die nicht auf dem Partner-Chromosom enthalten sind. Deshalb besitzen Frauen eine höhere Gendichte als XY-Männer. Forscher haben eine Reihe von Molekülen identifiziert, die Stilllegung des Chromosoms einleiten. Der Anführer dieser Molekülgruppe ist Xist. Xist-Moleküle hüllen das betreffende X-Chromosom ein wie ein Bienenschwarm.

Männer müssen mitunter mehr Proteine von ihrem X-Chromosom ausgehend produzieren, weil sie nur eines besitzen. Für Frauen wäre das ein Dilemma, sie würden sich überdosieren, daher wird ein X-Chromosom stillgelegt. Dafür können sie defekte Gene leichter durch die gesunde Kopie des zweiten X kompensieren, während Männer viel anfälliger für Defekte auf dem X-Chromosom sind, z.B. Farbenblindheit. Aber das X-Chromosom birgt auch Risiken bei Frauen. Wenn eine Zelle damit aufhört, Xist herzustellen, wacht das inaktivierte X-Chromosom auf. Die zusätzlich produzierten Proteine können zu unkontrolliertem Zellwachstum und damit zu Krebs führen.

Verdopplung, gemischte Botschaft und Defizit bei X-Inaktivierung

Dr. Nicole Tartaglia von der eXtraordinarY Kids Clinic in Denver erläutert drei potentielle Sichtweisen zur X-Inaktivierung:

  1. Die beiden X-Chromosomen könnten ihre Botschaften verdoppeln – die Botschaft damit verstärken (zu viel)
  2. Die beiden X-Chromosomen könnten widersprüche Botschaften senden – eines sagt “ja” und das andere “nein” (gemischte Botschaft)
  3. Beide X-Chromosomen könnten stumm bleiben, wenn eines von beiden senden sollte (ungenügend)

Copy Number Variations (CNVs) 

Definition für Copy Number Variations:

CNVs sind Verdopplungen, Löschungen oder Neureihungen von Abschnitten der DNA. Diese Variationen, die sich sowohl in der Länge als auch Position unterscheiden, können die Genfunktion unterbrechen. Manche werden vererbt, andere entstehen spontan (“de novo”). Jedes Kind zeigt unterschiedliche Störungen in unterschiedlichen Genen. Man weiß jedoch immer noch nicht, ob eine Mutation ein spezifisches Verhalten hervorruft, oder ob ein spezifisches Verhalten eine Vielzahl von Mutationen benötigt. Zunehmend setzt sich jedoch die ”multiple hit”-Hypothese durch, d.h. mehrere Mutationen müssen aufeinandertreffen. Die Gehirnentwicklung reagiert offenbar äußerst sensibel auf ein Ungleichgewicht bei der Gendosierung (Anzahl der Kopien eines Gens in einer Zelle).

Eine Studie von Rocca et al. (2016) hat erstmals den Einfluss der CNVs auf dem X-Chromosom auf den Phänotyp von XXY untersucht. Die Erkenntnisse sind faszinierend:

CNVs auf dem X-Chromosom kommen nicht nur häufiger vor als bei XX/XY-Individuen, auch ihre Zahl ist rund 3x höher. Verdopplungen geschehen wesentlich häufiger als bei Männern, nur die der Frauen ist geringfügig darunter (83 vs. 94 %).

Die Hälfte der CNVs fällt auf Genregionen, die meisten davon sind von der X-Inaktivierung ausgenommen, d.h. betreffen aktive Gene des Barr-Körperchens.

Aktive Gene des Barr-Körperchens mit verbleibender Genfunktion

SHOX
Bisher nachgewesen als einflussreich auf den Phänotyp von XXY wurde das Gen SHOX (short statur homeobox gene), das sich auf der pseudoautosomalen Region 1 (PAR1) auf Xp befindet. SHOX steuert die Ausbildung der Gliedmaßen und Knochenveränderung. Mutationen oder das komplette Fehlen (Haploinsuffizienz) durch Wegfall des X-Chromosoms wie beim Turner-Syndrom (45,X) verursachen Kleinwuchs.
Bei XXY liegt hingegen eine Überdosierung vor (drei Kopien) und damit ein leicht gesteigertes Wachstum bis hin zu Hochwuchs.

Der Artikel von Rocca et al. (2016) nennt neben anderen drei weitere potentiell einflussreiche duplizierte Gene:

CSF2RA (OMIM*306250) befindet sich in PAR1 auf X- und Y-Chromosom und spielt eine Rolle bei Insulinresistenz, Hüftumfang, aber auch Schlaganfällen, was eventuell mit den Eigenschaften bei der Blutgefäßentwicklung zusammenhängen könnte. Klinefelter-Patienten besitzen ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Metabolisches Syndrom.

SLC25A6 (OMIM*300151) könnte eine Rolle bei Herzrhythmusstörungen bei Klinefelter spielen (bisher erst eine Studie von 2004)

PCDH11x (OMIM*300246) spielt mitunter eine Rolle bei der Entwicklung des zentralen Nervensystems und beeinflusst die Axialbildung und Größe des Kortex. XXY-Personen mit drei oder mehr Kopien dieses Gens könnten eine ungewöhnlich asymmetrische Hemisphäre entwickeln, was sich auf verbales Lernen und Sprache auswirkt.

Tüttelmann und Gromoll (2010) schreiben:

Die Untersuchung der Genexpression auf dem X-Chromosomen hat ergeben, dass rund 30 % der Gene auf Xp (PAR1), aber weniger als 3 % der Gene auf Xq (Par2) der Inaktivierung entkommen. Der Klinefelter-Phänotyp zeigt sich daher entweder durch zwei aktive Kopien der Gene auf dem X-Chromosom oder durch drei aktive Kopien der XY-homologen Gene (Gendosierungseffekt).

Weitere genetische Einflüsse:

CAG REPEAT Anzahl im Androgen-Rezeptor (das AR-GEN liegt auf dem X-Chromosom) scheint mit manchen phänotypischen Eigenheiten zusammenzuhängen, z.B. Körpergröße und Hämatokrit-Wert (Anzahl der roten Blutkörperchen im Blut).

Herkunft des X-Chromosoms vom Vater oder Mutter … widersprüchliche Ergebnisse bisher.

Ebenso ist die Rolle der Länge des Androgenrezeptors (CAG repeat length) und verschobene X-Inaktivierung (skewed X-Inactivation) unklar. Letztere wurde zwar in einer Studie von Litsuka et al. (2001) bei 31 % der untersuchten KSler gefunden, spielt aber laut Skakkebaek et al. (2014) keine Rolle für den psychosozialen Phänotyp.

Schlussfolgerung:

Genetik ist etwas für Genetiker, als Laie kann man sich nur die Finger verbrennen, wenn man aus dem Fachchinesisch versucht, Interpretationen zu erstellen. Ich habe obige Ergebnisse daher überwiegend aus Fachartikeln übersetzt und zusammengefasst.

Mein laienhaftes Fazit: Das überzählige X-Chromosom  ist nicht komplett stummgeschaltet, sondern sendet weiterhin Botschaften, nach neueren Studien sogar viele doppelt. Je nach dem, welche Gene verdoppelt wurden (Gendosierungseffekt), sind bestimmte physische und psychische Risiken erhöht.

Letzlich definiere ich mich aber nicht über diese Defizite, sonst sehe mich als vollwertiger Mensch. Daher lehne ich für mich auch die pathologische Bezeichnung Klinefelter ab, ich bin ein XXY.

Literatur:

Mehr zu SHOX und Genregionen

http://www.science20.com/chrissy039s_column/blog/mystery_extra_x_klinefelter_syndrome_and_its_missing_links

http://www.genetic.org/Knowledge/Library/ArticleView/smid/447/ArticleID/95.aspx

Grandin T., The Autistic Brain (Chapter 3, Sequencing the Autistic Brain, p. 50-68)

Host C. et al, The role of hypogonadism in Klinefelter Syndrome, Asian J Androl. Mar-Apr 2014; 16(2): 185–191.

Litsuka et al., Evidence of Skewed X-chromosome Inactivation in 47,XXY and 48,XXYY Klinefelter Patients. American Journal of Medical Genetics 98.1 (2001): 25-31.

Rocca M.S. et al, The Klinefelter syndrome is associated with high recurrence of copy number variations on the X chromosome with a potential role in the clinical phenotype, Andrology, 2016, 1-7

Skakkebaek A. et al., Neuroanatomical correlates of Klinefelter syndrome studied in relation to the neuropsychological profile, NeuroImage: Clinical., 4 (2014) 1-9

Tüttelmann and Gromoll, Novel genetic aspects of Klinefelter syndrome, Mol.Hum.Reprod.,2010, 16(6), 386-395