Ursachen und Komorbiditäten

1. Schließen Klinefelter und Autismus einander aus?

Dafür gibt es bisher einen Artikel, auf den gerne verwiesen wird:

Im Kindesalter fallen KS-Jungen manchmal durch eine Verhaltensweise auf, die im Allgemeinen als autistisches Verhalten bezeichnet wird, jedoch vom Krankheitsbild des Autismus abgegrenzt werden muss. Es handelt sich hierbei in erster Linie um ein Verhalten, das durch Zurückgezogenheit, geringeres Interesse an der Interaktion mit Gleichaltrigen und einer besonderen Leidenschaft für Details gekennzeichnet ist.

Leider wird nirgends erklärt, warum man hier eine Abgrenzung vornimmt, wenn die geschilderten Symptome identisch mit Autismus sind. Vermutlich besteht die These, dass die autistischen Symptome Folge des Testosteronmangels sind. Allerdings treten besagte Symptome bereits vor der Pubertät auf, wenn noch gar kein Testosteronmangel vorliegt.

Ebenso ist denkbar, dass die Zurückgezogenheit Folge der eigenen Körperwahrnehmung ist, speziell während und nach der Pubertät. Wer schwächer ist, motorisch unbeholfener und Koordinationsschwierigkeiten (z.B. beim Ballspiel) hat, der hat es auch schwerer, Gleichgesinnte zu finden. Motorische Unbeholfenheit, Koordinationsprobleme und eine Art Muskelschwäche (schwacher Muskeltonus) finden sich jedoch auch bei Autismus unbekannter Herkunft. Die Liebe zum Detail ist ebenso kennzeichnend für idiopathischen Autismus (d.h. wo keine Ursache bekannt ist) wie auch für 47,XXY, und wäre jetzt nicht unbedingt eine Eigenschaft, die ich verlieren möchte, wenn ich eine Hormontherapie mache.

Ein weiterer Grund, warum die Diagnosen eher unabhängig voneinander vergeben werden, ist die Geschichte des Klinefelter-Syndroms. Es wurde 1942 als rein körperliches Krankheitsbild entdeckt und erst später genetisch identifiziert. Bis in die 90er hinein, hierzulande leider bis heute, gilt das Klinefelter-Syndrom als rein hormonelle Störung, die auch ausschließlich durch Hormone therapiert werden muss. Psychosoziale Auswirkungen wurden in den USA, in Großbritannien und in den Niederlanden zuerst erforscht, wobei gesagt werden muss, dass auch heute noch 75 % der Forschung sich auf körperliche und medizinische Aspekte konzentriert.

Das Bewusstsein für Autismus kam erst mit der Diagnose des Asperger-Syndroms 1993 auf. Kanner-Autismus (frühkindlicher Autismus) liegt bei XXY im Allgemeinen nicht vor. Es handelt sich wesentlich häufiger um Asperger oder atpyischen Autismus. Während der 50 Jahre seit Entdeckung des Klinefelter-Syndroms wusste man also nicht, welche Verhaltensmerkmale (erwachsene) Asperger-Autisten aufweisen, und dass sich etwa zahlreiche psychosoziale Symptome von Autismus und XXY (sowie XXX und weitere zusätzliche X- und Y-Chromosomen) überlappen.

Mit anderen Worten – beide Diagnoseformen haben sich unabhängig voneinander entwickelt, wobei der Fokus beim Klinefelter-Syndrom auf der Feststellung und Therapie des Testosteronmangels liegt, und weniger auf den psychosozialen Auswirkungen.

Das führt heute hierzulande dazu, dass bei jemand mit Autismus-Diagnose nicht nach genetischen Besonderheiten gesucht wird, und dass jemand mit Klinefelter-Diagnose zum Urologen oder Endokrinologen geschickt wird, um den Hormonmangel zu beheben, und dieser höchstens separat in therapeutischer oder psychiatrischer Behandlung seiner Depressionen und Angsterkrankungen ist.

In Deutschland sind mir persönlich nur wenige Fälle mit einer zusätzlichen Diagnose bekannt. Durch direkten Austausch oder zufällig im Internet gelesen. In Holland gibt es in rund 30 % der Klinefelter-Fälle eine weitere Diagnose aus dem autistischen Spektrum, in den USA sind es rund 10-20 %, in Deutschland und Österreich wahrscheinlich unter 5-10 %. In vielen Ländern betragt die Dunkelziffer unerkannter Klinefelter 50-70 % und mehr.

Thema Ausschlussdiagnose:

Auch ADHS galt lange Zeit als Ausschlussdiagnose (sowohl Autismus als auch Klinefelter), seit dem DSM-V ist die Kombination aus Autismus und ADHS möglich, und liegt laut Schätzungen in rund 50 % der Autismus-Fälle als Komorbidität vor.

So verhält es sich auch bei 47,XXY, das die genetische Grundlage für die Komorbiditäten begünstigt, dazu zählen Klinefelter-Syndrom, ADHS, Autismus und Legasthenie.

In einem Kommentar auf einen Fachartikel über das Klinefelter-Syndrom wurde ADHS als „Teil der Entität Klinefelter“ bezeichnet anstelle einer Komorbidität. Im letzten Satz heißt es jedoch …

Van Rijn et al. (4) fanden bei Erwachsenen mit KS in 48 % deutliche Hinweise auf eine Autismus-Spektrumsstörung, so dass bei Erwachsenen mit KS auch die Untersuchung durch einen
mit autistischen Störungen vertrauten Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie erforderlich ist.

Ein Check der Literatur zeigt jedenfalls, dass Klinefelter keine Ausschlussdiagnose von Autismus ist, von manchen Autoren zudem, z.B. Inge Kamp-Becker – Autismus, sogar syndromaler Autismus genannt.

Allerdings mit einer bedeutenden Einschränkung: In allen Studien erhalten durchschnittlich 10-15 %, in wenigen Studien 27-48 % eine weitere Diagnose. Das bedeutet im Umkehrschluss, dass die Mehrheit der Buben und Männer mit Klinefelter-Syndrom keine weitere Diagnose hat. Dazu in einem separaten Blogbeitrag demnächst neue, spannende Erkenntnisse von der Universität Leiden, Niederlande.

Man kann also nicht sagen, dass das zusätzliche X-Chromosom alleine ausreicht, um alle Autismus-Symptome zu erfüllen. Dazu kommen eine Reihe unbekannter Faktoren. Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ist die Wahrscheinlichkeit für Autismus bei der Chromosomenkonfiguration 47,XXY jedoch vier bis sechs Mal so groß.

Beantwortung:

Klinefelter und Autismus schließen sich nicht aus, weil beides Komorbiditäten zum genetischen Profil 47,XXY (und weiterer Variationen) sind.

Gibt es eine Ursache von Autismus?

Heikles Thema, denn:

AutismSpeaks ist so etwas wie der Erzfeind der Autisten, die nicht wollen, dass man Kinder wegen Autismus abtreibt. AutismSpeaks fährt konsequent Negativkampagnen, die Defizite und Leiden in den Vordergrund stellen, dabei aber die Sicht der Betroffenen ignorieren. Die Organisation investiert großteils in die Ursachenforschung, wird dabei u.a. von GOOGLE unterstützt, um die Genome von Autisten zu identifizieren.

Die wohl beste Übersicht über genetische Faktoren, welche Autismus zugrundeliegen, liefert eine Graphik von Devlin und Scherer (2012):

Overview of syndromic autism spectrum disorders
Overview of syndromic autism spectrum disorders

Dazu zählen

  • Syndrome, die mit Autismus verwandt sind, z.B. Fragiles X-Syndrom, Rett-Syndrom
  • seltene Chromosomenanomalien, wie Trisomie 21, Turner-Syndrom (45,X), Klinefelter-Syndrom (47,XXY) oder 47,XYY
  • seltene Kopienzahlvariationen (gene copying number varations) und
  • seltene „penetrante Gene„, die sich direkt auf den Phänotyp (das Verhalten) auswirken, die bekanntesten sind derzeit die Shank-Gene 1,2,3.

Diese *bekannten* Ursachen machen rund 25 % der Autismus-Fälle aus.

Die restlichen 75 % ergeben sich, wenn

  • mehrere Genen zusammentreffen („multiple-hit“-Theorie)
  • Gene beteiligt sind, die eine geistige Behinderung und neuropsychiatrische Störungen in sich tragen
  • Gene auf gewöhnlichen Wegen (z.B. Synapsen-Gene) zu Autismus-Risiko-Genen werden

Weiters kommen Umweltfaktoren hinzu, die sich auf die Genexpression und/oder Proteinfunktion auswirken, und DNA-Mutationsraten (z.B. in Zusammenhang mit dem Alter eines oder beider Elternteile)

Bei den zuletzt genannten fünf Ursachen ist der prozentuale Beitrag zu Autismus unbekannt.

Zumindest bei allen Syndromen, die mit zusätzlichen X- und Y-Chromosomen zusammenhängen, weiß ich aus der mir bekannten Literatur (z.B. http://www.genetic.org), dass kein Syndrom bzw. kein Genotyp (45, X, 47,XXX, 47,XYY, 47,XXY, 48,XXYY, 48,XXXY und 49,XXXXY sowie die Mosaikformen, z.B. 46,XY/47,XXY) eine Rate von 100 % Autismus aufweist. Es scheint also so, als ob die überzähligen Geschlechtschromosome wichtige Bausteine sind, aber nicht die vollständige Ursachen darstellen.

Die Fachartikel von Bruining et. al widmen sich den genetischen Ursachen von Autismus im Hinblick auf chromosomale Abweichungen, u.a.

  • Bruining H et al., Dissecting the Clinical Heterogeneity of Autism Spectrum Disorder through Defined Genotypes, PloS ONE, 2010, 5(5): e10887 – (Volltext)

Hier wird festgestellt, dass sich klinisch diagnostizierter (!) Autismus bei 47,XXY und bei 22q11 vom idiopathischen Autismus unterscheidet, und sich wiederum 47,XXY und 22q11 im autistischen Phänotyp voneinander unterscheiden.

  • Bruining H et al., Behavioral signatures related to genetic disorders in autism, Molecular Autism, 2014, 5:11 (Volltext)

Hier hat man den Verhaltens-Phänotyp auf genetische Variationen zurückgeführt. Zumindest bei Versuchen mit Nagetieren wurde festgestellt, dass idiopathischer Autismus und solcher, der auf Syndrome zurückführbar ist, gemeinsame pathophysiologische Vorgänge teilen.

Beantwortung:

Die Ursache des idiopathischen Autismus ist – na no na net – nicht bekannt (idiopathisch bezeichnet eine Erkrankung oder ein Krankheitsbild, dessen Ursache noch unbekannt ist), rund 25 % der Autismus-Diagnosen lassen sich durch bestimmte Chromosome oder Gene (mit)erklären, die Mehrheit von 75 % zeigt eine gänzlich unbekannte Ursache.

Es lässt sich also zumindest sagen, dass in einem Viertel aller Autismus-Fälle genetische Mitverursacher bekannt sind, aber nicht alle Bausteine, die zu Autismus führen. Warum das schwierig zu bestimmen ist, liegt daran, dass es keine autismusspezifischen Symptome gibt. Es ist kein einzelnes Gen, das alle Symptome auslöst, sondern eher verschiedene einzelne bzw. mehrere Gene gemeinsam, die ein bestimmtes Symptom auslösen. Das gleicht bei der Genforschung der Suche nach vielen Nadeln im Heuhaufen.

Eine andere Sichtweise zu Autismus-Spektrum-Störungen

(Sinngemäße) Übersetzung eines Artikels von James Moore*, Geschäftsführer von AXYS (Association for X and Y Syndromes)


XXY und weitere X- und Y-Chromosomenvariationen zeigen einen sehr hohen Anteil an komorbiden Krankheitsbildern, beispielsweise ist XXY die ursprüngliche Diagnose und Hypogonadismus eine Folgediagnose, die bei nahezu 100 % der XXY auftritt.

Ähnlich verhält es sich mit Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) – sie sind Begleiterscheinungen von XXY. Entsprechend ist ASD kein unabhängiges Krankheitsbild, das zufällig gleichzeitig auftritt, sondern beide sind miteinander verwandt, und ebenso wie Hypogonadismus ist ASD die Folge von XXY.

Um den Unterschied zu veranschaulichen: Ich kenne einen jungen Mann mit 48,XXYY, der zystische Fibrose hat. Beide Krankeitsbilder – beide genetisch – sind komplett voneinander unabhängig. Man nennt sie gelegentlich „Doppeldiagnose„.

Warum ist das wichtig? VIELE Individuen mit XXY werden zuerst mit ASD diagnostiziert.  XXY könnte (oder auch nicht) später entdeckt werden. Unterdessen wird ASD behandelt, als sei es DIE ursprüngliche oder EINE ursprüngliche Diagnose. Wenn sowohl ASD als auch XXY diagnostiziert werden, werden sie wie eine Doppeldiagnose behandelt. Aber im Fall von XXY ist ASD eine Begleiterscheinung von XXY.

Der Anteil der Diagnosen für XXY liegt bei etwas weniger als 25 %. Aber, wie ihr wisst, ist eine ASD-Diagnose so häufig, dass die nach meinem Wissen neuesten Zahlen mehr als 1:80 angeben. Die Gefahr besteht, dass eine Person eine ASD-Diagnose erhält und die Suche dort endet. Tatsächlich jedoch offenbaren VIELE genetische Diagnosen ASD als komorbide Diagnose. Wenn also ein Kind eine ASD-Diagnose erhält, sollte die Suche nicht bei ASD aufhören. Das sollte der Auftakt für die Suche nach der WIRKLICHEN Diagnose sein. Unglücklicherweise ist das viel zu selten der Fall.

ASD und die Behandlung von ASD ist entscheidend. Ich möchte hier in keinster Weise andeuten, dass sie unwichtig ist. Aber wenn ein Kind mit ASD diagnostiziert wird und die Suche dort aufhört, sehen wir viel zu viele Kinder, deren Diagnose kaum an der Oberfläche kratzen, und viel zu viel Verwirrung über die Ursache von ASD.

* mit dessen freundlicher Genehmigung, den Text auf meinem Blog teilen zu dürfen

In einem Satz:

Testosteronmangel und Autismus sind Komorbidität/Begleiterscheinung/Folge von der genetischen Signatur XXY, während zystische Fibrose eine unabhängige Diagnose (-> Doppeldiagnose) ist.

***

Meine Anmerkung:

Andererseits endet besonders in Europa, wo Autismus weniger populär ist und die Wartezeiten für eine Autismus-Diagnose aufgrund des Expertenmangels recht lange sind (im Durchschnitt 12 bis 18 Monate), die Suche häufig mit XXY und Hypogonadismus wird als primäre Diagnose betrachtet, die nachfolgend mit Testosteron behandelt wird und für die meisten XXY-Betroffenen war’s das. Die meisten XXY glauben wahrscheinlich, die Ersatztherapie mit Testosteron heilt alles. Zudem richten sich die meisten Autismus-Zentren in Deutschland und Österreich an Kinder und Jugendliche, aber die große Mehrheit der XXY wird im Erwachsenenalter diagnostiziert. Dann ist es noch viel unwahrscheinlicher, zufällig eine zweite Autismus-Diagnose zu erhalten.

PS: Das neutrale condition habe ich mit Veranlagung übersetzt, im pathologischen Sinn würde man Krankheitsbild dazu sagen.

=================================================

XXY and other X and Y chromosome variations exhibit a very high rate of related symptoms and comorbid conditions. An ideal illustration is hypogonadism associated with XXY – nearly 100%. The XXY is the primary condition, and the hypogonadism is a related condition that is there as a result of XXY.

Similarly, autism spectrum disorders (ASD) are conditions that are an outgrowth of and related to the XXY. ASD is not an independent, unrelated condition that appears coincidentally. The two are related, and XXY is the source.

To illustrate the difference, I know a young man who has 48,XXYY and he has cystic fibrosis. These two conditions – both genetic – are wholly unrelated. One is not a comorbid condition of the other. They are what is sometimes called a „dual diagnosis.“

Why is this important? MANY individuals with XXY are first diagnosed with ASD. The XXY might (or might not) be discovered later. Meanwhile, the ASD is treated as if it’s THE primary or A primary diagnosis. If ASD and XXY are both diagnosed, they are treated as if they are dual diagnoses. But, in the case of XXY, the ASD is an outgrowth of the XXY.

Diagnosis rates for XXY are slightly less than 25%. But, as you know, ASD diagnosis is so prevalent that the last numbers I heard are greater than 1:80. The risk is that a person gets an ASD diagnosis and the search ends there. In fact, however, MANY genetic conditions exhibit ASD as a comorbid condition. So, when a child is diagnosed with ASD, the search should not end with ASD. That should be the starting point for the REAL diagnosis. Unfortunately, far too often, that is not the case.

ASD and treatment for ASD is crucial. I’m not in any way suggesting that it’s unimportant. But when a child is diagnosed with ASD and the search ends there, we see far too many children whose diagnosis barely scratches the surface, and far too much confusion about the source of ASD.

*

My remark:

On the other hand, especially in ctrl europe where ASD is less popular and waiting time for ASD diagnosis is very long (1-1,5 years in average) due to the lack of ASD experts, the search often ends with XXY and hypogonadism is considered as the primary diagnosis which will be subsequently treated with testosterone and for most XXY people, that’s it. Most XXY probably believe that TRT will cure everything. In addition to that, most ASD centers in Germany and Austria are addressed to children and adolescents but the vast majority of XXY will be diagnosed in adulthood. Then it’s far less likely to obtain a secondary ASD diagnosis by chance.

Summary and additional information by the AXYS brochure: http://www.genetic.org/Portals/Public/Brochures/AXYS/XXY/Brochure.pdf